E’ noto che i campi elettrici hanno effetti diversi sul corpo umano a seconda della loro frequenza, portando a diverse applicazioni cliniche come i pacemakers, l’ablazione con microonde e la stimolazione cerebrale profonda. Le cellule umane contengono componenti cellulari polari (cioè caratterizzate da una parziale carica positiva o negativa) che possono essere influenzate dai campi elettrici. Le cellule tumorali si diversificano dalle cellule sane per vari aspetti (forma, capacità di replicarsi…), incluso le proprietà elettriche. Utilizzando campi elettrici con frequenza appropriata, è possibile “disturbare” fino ad uccidere specificamente le cellule tumorali, senza interferire sulla funzionalità delle cellule sane. L’utilizzo di campi elettrici a scopo terapeutico (Tumor Treating Fields – TTFields) rappresenta una modalità di trattamento totalmente innovativa ed, in combinazione con le terapie standard, è attualmente in fase di valutazione clinica per diversi tipi di tumore solido. I dati sulla efficacia clinica e sicurezza terapeutica dei TTFields, sul tumore al polmone non a piccole cellule in stadio 4, sono stati pubblicati proprio in questi giorni su Lancet Oncology.

Come al solito, segue la traduzione in italiano del riassunto dello studio ed un nostro breve commento.

 

 

Campi elettrici a scopo terapeutico (Tumor Treating Fields) più terapia sistemica standard versus terapia sistemica standard da sola nel carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule in progressione di malattia durante o dopo chemioterapia a base di platino: uno studio pilota, randomizzato, in aperto, di fase 3 (LUNAR study)

Premessa

I campi elettrici a scopo terapeutico (Tumor Treating Fields – TTFields) sono in grado di interrompere alcuni processi biochimici, critici per la sopravvivenza delle cellule tumorali, che, portando a morte quelle cellule immunogeniche, potrebbero migliorare la risposta immunitaria antitumorale. In modelli preclinici di cancro polmonare non a piccole cellule, i TTFields hanno in effetti amplificato l’efficacia della chemioterapia e degli inibitori del checkpoint immunitario. Riportiamo i risultati principali di uno studio pilota sulla terapia, mediante TTFields, del carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule.

Metodi

Questo studio pilota randomizzato, in aperto, di fase 3 ha reclutato pazienti presso 130 centri in 19 paesi. I partecipanti avevano un’età pari o superiore a 22 anni e un carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule in progressione, durante o dopo chemioterapia a base di platino, con istologia squamosa o non squamosa e performance status ECOG pari o inferiore a 2. Era necessaria una precedente terapia a base di platino, ma nessuna restrizione era posta sul numero o sul tipo di precedenti linee di terapia sistemica. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale (1:1) alla terapia con TTFields e terapia sistemica standard (a scelta dello sperimentatore tra inibitore del checkpoint immunitario [nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab] o docetaxel) o alla sola terapia standard. La randomizzazione è stata eseguita centralmente utilizzando la randomizzazione con variabili bloccate e un sistema di risposta interattivo vocale-web ed è stata stratificata in base all’istologia del tumore, al trattamento e alla regione. Le terapie sistemiche sono state dosate secondo le linee guida della pratica locale. La terapia TTFields (150 kHz) è stata erogata in modo continuo sulla regione toracica con la raccomandazione di raggiungere una media di almeno 18 ore al giorno di utilizzo del dispositivo. L’endpoint primario era la sopravvivenza globale nella popolazione intention-to-treat. La popolazione per la valutazione della sicurezza includeva tutti i pazienti che avevano ricevuto una qualsiasi terapia, analizzati in base al trattamento effettivamente ricevuto. Lo studio è registrato su ClinicalTrials.gov, NCT02973789.

Risultati

Tra il 13 febbraio 2017 e il 19 novembre 2021, 276 pazienti sono stati arruolati e assegnati in modo casuale a ricevere l’associazione di terapia TTFields e terapia standard (n=137) o la sola terapia standard (n=139). L’età media era di 64 anni (IQR 59-70), 178 (64%) erano maschi e 98 (36%) erano femmine, 156 (57%) avevano un cancro polmonare non a piccole cellule non squamoso e 87 (32 %) aveva ricevuto in precedenza un inibitore del checkpoint immunitario. Il follow-up mediano è stato di 10,6 mesi (IQR 6,1-33,7) per i pazienti che hanno ricevuto la terapia TTFields con terapia standard e di 9,5 mesi (0,1-32,1) per i pazienti che hanno ricevuto la terapia standard. La sopravvivenza globale è stata significativamente più lunga con l’associazione di terapia TTFields e terapia standard rispetto alla sola terapia standard (mediana 13,2 mesi [95% CI 10,3-15,5] vs 9,9 mesi [8,1-11,5]; rischio rapporto [HR] 0,74 [IC 95% 0,56-0,98]; p=0,035). Nella popolazione valutabile per la sicurezza (n=267), eventi avversi gravi di qualsiasi causa sono stati segnalati in 70 (53%) dei 133 pazienti trattati con TTFields più terapia standard e in 51 (38%) dei 134 pazienti trattati con la sola terapia standard. Gli eventi avversi di grado 3-4 più frequenti sono stati leucopenia (37 su 267, 14%), polmonite (28, 10%] e anemia (21, 8%]). Eventi avversi correlati alla terapia con TTField sono stati segnalati in 95 (71%) su 133 pazienti; si trattava per lo più (81 [85%]) di disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo di grado 1-2. Si sono verificati tre decessi correlati alla terapia standard (due dovuti a infezioni e uno dovuto a emorragia polmonare) e nessun decesso correlato alla terapia TTField.

Conclusioni

La terapia con TTFields aggiunta alla terapia standard ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale rispetto alla sola terapia standard nel carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico in progressione dopo chemioterapia a base di platino senza esacerbare la tossicità sistemica. Questi dati suggeriscono che la terapia con TTFields è efficace nel carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico e dovrebbe essere considerata un’opzione terapeutica utile a gestire la malattia nel contesto di studio.

Finanziamenti

Novocure

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COMMENTO

Certamente l’utilizzo dei campi di trattamento elettrico (TTFields) nella cura dei tumori solidi apre uno scenario nuovo e promettente, non solo per l’innovatività dell’approccio terapeutico ma anche per la modalità di applicazione del trattamento, che avviene mediante un dispositivo esterno, portatile, collegato a dei piccoli elettrodi (simile ad un elettrostimolatore, ma di dimensioni ridotte). 

I risultati di questo studio indicano che i TTFields possano migliorare la sopravvivenza globale rispetto alla terapia standard.  Tuttavia, tali risultati sono riferiti ad un periodo di osservazione piuttosto breve (circa 10 mesi) e certamente necessitano di conferma a follow-up più lunghi (almeno 24 mesi).  Inoltre, la popolazione studiata non è vastissima, nonostante il numero di centri coinvolti, ed ulteriori studi, indipendenti, in questo settore, sarebbero altamente auspicabili.      

Dal punto di vista della sicurezza, è stato riscontrato un maggior numero di seri eventi avversi a seguito di TTFields e terapia standard rispetto a quest’ultima da sola, ma anche nessuna morte iatrogena a fronte di 3 avvenute nel gruppo di controllo. Un’alta proporzione di pazienti trattati con TTFields ha riportato lievi disturbi della pelle riconducibili all’utilizzo del dispositivo.

In conclusione i TTFields costituiscono un approccio terapeutico, certamente innovativo ed estremamente promettente (perché già coronato da risultati statisticamente e clinicamente significativi), ma crediamo che sia necessario un attento follow up della popolazione studiata e nuovi studi indipendenti. A parer nostro, infatti, i risultati del LUNAR study andrebbero consolidati, non solo in termini di sopravvivenza globale ma anche per quanto riguarda l’incidenza degli eventi avversi.  Informazioni addizionali su quest’ultimo punto, arriveranno, comunque, presto dai molti altri studi clinici in corso sui TTFields applicati ad altri tipi di tumori solidi.

Cristina Morelli & Gianfranco Buccheri