I pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) metastatico hanno opzioni di cura molto limitate, con pochi farmaci disponibili, soprattutto dopo aver già completato la chemioterapia e l’immunoterapia di prima linea.  Finalmente, in questo studio multi-istituzionale mondiale, si dimostra l’efficacia di un nuovo farmaco sperimentale, il tarlatamab, che potrebbe divenire un nuovo approccio terapeutico per il SCLC. 

Segue la traduzione in italiano dell’abstract originale dello studio e il nostro commento. 

Tarlatamab per pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule precedentemente trattati

Premessa. Tarlatamab, un’immunoterapia bi-specifica, che coinvolge le cellule T mirate al ligando delta-simile 3 e CD3, ha mostrato un’attività antitumorale promettente in uno studio di fase 1 in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule precedentemente trattato.

Metodi: In questo studio di fase 2, abbiamo valutato l’attività antitumorale e la sicurezza di tarlatamab, somministrato per via endovenosa ogni 2 settimane alla dose di 10 mg o 100 mg, in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule precedentemente trattato. L’endpoint primario era la risposta obiettiva (risposta completa o parziale), valutata da da un comitato di esperti indipendente, in cieco, secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1.

Risultati: Complessivamente, 220 pazienti hanno ricevuto tarlatamab; i pazienti avevano precedentemente ricevuto una media di due linee di trattamento. Tra i pazienti valutati per l’attività antitumorale e la sopravvivenza, il follow-up mediano è stato di 10,6 mesi nel gruppo da 10 mg e 10,3 mesi nel gruppo da 100 mg. Una risposta obiettiva si è verificata nel 40% (intervallo di confidenza [CI] al 97,5%, da 29 a 52) dei pazienti nel gruppo da 10 mg e nel 32% (IC al 97,5%, da 21 a 44) di quelli nel gruppo da 100 mg. Tra i pazienti con una risposta obiettiva, la durata della risposta è stata di almeno 6 mesi nel 59% (40 pazienti su 68). Le risposte obiettive, al momento dell’analisi dei dati, erano ancora presenti in 22 pazienti su 40 (55%) nel gruppo 10 mg e in 16 pazienti su 28 (57%) nel gruppo 100 mg. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 4,9 mesi (IC al 95%, da 2,9 a 6,7) nel gruppo da 10 mg e 3,9 mesi (IC al 95%, da 2,6 a 4,4) nel gruppo da 100 mg; sopravvivenza globale a 9 mesi erano rispettivamente del 68% e del 66% dei pazienti. Gli eventi avversi più comuni sono stati la sindrome da rilascio di citochine (nel 51% dei pazienti nel gruppo da 10 mg e nel 61% di quelli nel gruppo da 100 mg), diminuzione dell’appetito (rispettivamente nel 29% e 44%), e piressia (nel 35% e nel 33%). La sindrome da rilascio di citochine si è verificata principalmente durante il primo ciclo di trattamento e nella maggior parte dei pazienti gli eventi erano di gravità di grado 1 o 2. La sindrome da rilascio di citochine di grado 3 si è verificata meno frequentemente nel gruppo da 10 mg (nell’1% dei pazienti) rispetto al gruppo da 100 mg (nel 6%). Una bassa percentuale di pazienti (3%) ha interrotto tarlatamab a causa di eventi avversi correlati al trattamento.

Conclusioni: Tarlatamab, somministrato alla dose di 10 mg ogni 2 settimane, ha mostrato attività antitumorale con risposte obiettive durature e risultati di sopravvivenza promettenti in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule precedentemente trattati. Non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza.

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COMMENTO

Attualmente, i pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC o microcitoma, come spesso viene chiamato in Italia) devono affrontare una prognosi spesso sfavorevole, soprattutto a causa dell’assenza terapie approvate per l’uso in terza linea e oltre.

Tarlatamab offre un approccio unico al trattamento del SCLC perché è un farmaco bi-specifico che utilizza una nuova molecola denominata BiTE. Bi-specifico significa che ha due braccia che si legano a due bersagli diversi. Un’estremità della molecola è progettata per afferrare un marcatore presente sulle cellule tumorali, mentre l’altra è progettata per afferrare un componente delle cellule immunitarie. Avvicinando le cellule immunitarie e quelle tumorali, il farmaco è in grado di attivare il sistema immunitario nel sito del cancro, provocando la neutralizzazione delle cellule tumorali.

In questo studio di fase 2, tarlatamab ha mostrato un’attività antitumorale duratura in entrambe le dosi sotto studio: 10 mg e 100 mg. La dose da 10 mg è stata selezionata per gli studi successivi su tarlatamab perché presenta un profilo beneficio-rischio più favorevole rispetto alla dose da 100 mg. I risultati dello studio hanno mostrato una remissione obiettiva nel 40% dei pazienti. Questo risultato ha superato di gran lunga il benchmark storico di controllo del 15% per altre immunoterapie come nivolumab e pembrolizumab.1-2

Ulteriori studi  forniranno maggiori informazioni sulla durabilità a lungo termine della risposta e sui benefici in termini di sopravvivenza a lungo termine. La sopravvivenza libera da progressione oltre i 9 mesi in circa un quarto dei pazienti e una durata mediana di sopravvivenza globale superiore a 14 mesi sono osservazioni incoraggianti. Una limitazione di questo studio è la mancanza di confronto con una terapia standard in parallelo, mancanza che sarà riparata  in un nuovo studio di fase 3 dove i ricercatori confronteranno il trattamento con tarlatamab (10 mg ogni 2 settimane) con la terapia standard in pazienti con SCLC in stadio esteso precedentemente trattato. Purtroppo, questo farmaco non è attualmente disponibile in Italia, ma si spera che i potenziali risultati favorevoli dello studio di fase 3 spingano alla sua approvazione per l’uso terapeutico in Europa ed Italia.

 

1. Ready N, Farago AF, de Braud F, et al. Third-line nivolumab monotherapy in recurrent SCLC: CheckMate 032. J Thorac Oncol 2019;14:237-244.
2. Chung HC, Piha-Paul SA, Lopez-Martin J, et al. Pembrolizumab after two or more lines of previous therapy in patients with recurrent or metastatic SCLC: results from the KEYNOTE-028 and KEYNOTE-158 studies. J Thorac Oncol 2020;15:618-627.

 

Anna Muroni