Titolo

Sintilimab più il bio-analogo del bevacizumab IBI305 e la chemioterapia per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso EGFR mutato in progressione di malattia dopo trattamento con inibitori della tirosin-chinasi: primi risultati ad interim di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, di fase 3 (ORIENT-31)

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Premessa

Gli inibitori del recettore VEGF possono aumentare l’efficacia dell’immunoterapia.  Nonostante gli alti tassi di risposta clinica iniziale, quasi tutti i pazienti sviluppano resistenza al trattamento con inibitori della tirosin-chinasi dell’EGFR. Abbiamo mirato a valutare l’efficacia e la sicurezza di Sintilimab, con o senza IBI305, più pemetrexed e cisplatino rispetto a pemetrexed e cisplatino da soli, per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) EGFR mutato, localmente avanzato o metastatico, in progressione di malattia dopo terapia con un inibitore della tirosin-chinasi dell’ EGFR.

Metodi

Questo studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, di fase 3 è stato condotto in 52 ospedali in Cina. I partecipanti idonei erano adulti di età compresa tra 18 e 75 anni con NSCLC e mutazione EGFR, localmente avanzato o metastatico che erano progrediti dopo aver ricevuto un inibitore della tirosin-chinasi dell’EGFR; avevano un ECOG performance status di 0 o 1 con almeno una lesione misurabile e una stimata aspettativa di vita di almeno 3 mesi. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale (1:1:1) a ricevere sintilimab (200 mg) + IBI305 (15 mg/kg) + pemetrexed (500 mg/m2) e cisplatino (75 mg/m2), sintilimab + pemetrexed e cisplatino, oppure pemetrexed e cisplatino (solo chemioterapia) mediante randomizzazione a coorti, con stratificazione in base al sesso e alla presenza o assenza di metastasi cerebrali. Tutti i farmaci in studio sono stati somministrati per via endovenosa il primo giorno di ogni ciclo, eseguito una volta ogni 3 settimane.  Fatta eccezione per il cisplatino, che è stato somministrato solo nei primi quattro cicli, il trattamento è stato continuato per 24 mesi o fino alla progressione della malattia, alla comparsa di effetti tossici intollerabili, alla revoca del consenso, alla morte o ad altre condizioni specificate dal protocollo, a seconda di quale si verificasse per prima.  L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione nella popolazione, valutata sulla base del criterio “intent-to-treat”. Riportiamo qui la prima analisi ad interim pianificata, con risultati di sopravvivenza libera da progressione per il confronto tra sintilimab + IBI305 + chemioterapia, rispetto alla sola chemioterapia. I risultati di sopravvivenza libera da progressione per il gruppo sintilimab + pemetrexed e cisplatino sono immaturi e non riportati qui. Questo studio è registrato su ClinicalTrials.gov come NCT03802240 (ed è ancora in fase di arruolamento).

Risultati

Tra l’11 luglio 2019 e il 31 luglio 2021, 936 pazienti sono stati valutati e 444 sono stati assegnati in modo casuale (148 al gruppo sintilimab + IBI305 + chemioterapia, 145 al gruppo sintilimab + chemioterapia e 151 al gruppo chemioterapia da sola). Per questa analisi ad interim sono stati utilizzati dati ottenuti sino al 31 luglio 2021. Dopo un follow-up mediano di 9,8 mesi (IQR 4,4–13,3), la sopravvivenza libera da progressione era significativamente più lunga nel gruppo sintilimab + IBI305 + chemioterapia rispetto al gruppo chemioterapico da solo (mediana 6,9 mesi [IC 95% 6·0–9,3] vs 4,3 mesi [4,1–5,4]; hazard ratio 0,46 [0,34–0,64]; p<0·0001). Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o 4 più comuni sono stati la diminuzione della conta dei neutrofili (30 [20%] nel gruppo sintilimab + IBI305 + chemioterapia vs 26 [18%] nel gruppo sintilimab + chemioterapia vs 27 [18%] nel gruppo chemioterapico da solo), diminuzione della conta dei globuli bianchi (17 [11%] vs 12 [8%] vs 13 [9%]) e anemia (18 [12%] vs 10 [7%] vs 15 [10%] ). Decessi potenzialmente correlati al trattamento si sono verificati in 6 pazienti (ostruzione intestinale, emorragia gastrointestinale e mielosoppressione in tre pazienti e tre decessi per causa sconosciuta) nel gruppo sintilimab + IBI305 + chemioterapia.  Ed in un solo paziente nel gruppo solo chemioterapico (causa sconosciuta).

Interpretazione

In questa analisi ad interim, il trattamento combinato di Sintilimab più IBI305 più cisplatino e pemetrexed è stato generalmente efficace e ben tollerato nei pazienti con NSCLC e mutazione dell’EGFR, progredito dopo aver ricevuto una precedente terapia con inibitori della tirosin-chinasi dell’EGFR.

Commento

La terapia mirata all’EGFR è il trattamento standard per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) che presenta mutazioni dell’EGFR. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti prima o poi presenta recidive, poiché il tumore diventa resistente alla terapia mirata. In questi casi le opzioni terapeutiche sono più ristrette, e si opta per la chemioterapia. 

Studi preliminari hanno dimostrato che un trattamento concomitante basato sull’immunoterapia (adoperando inibitori di PD-1 o PD-L1 ) e sull’inibizione del vascular endothelial growth factor, più noto come VEGF, potrebbe aiutare tali pazienti.  Infatti, VEGF è  strettamente correlato all’EGFR. 

Con questa premessa, lo studio clinico in questione è il primo a studiare un inibitore del VEGF (in questo caso IBI305, un medicinale bio-analogo a bevacizumab (Avastin®)) in combinazione con un inibitore del PD-1 (sintilimab) e la chemioterapia in pazienti con NSCLC avanzato e mutazione dell’EGFR,  in progressione nonostante una precedente terapia mirata all’EGFR. 

Lo studio è molto ambizioso, con un ampia capacità di arruolamento e un potere statistico potenzialmente molto alto.  Il disegno di studio è complesso, ma assai rigoroso (randomizzazione per coorti, stratificazione e doppio cieco) e appare essere stato scrupolosamente seguito.   Questo primo articolo riporta dati ancora un pò acerbi, ma che paiono già dimostrare una maggiore attività antitumorale per la combinazione sintilimab + IBI305 +  chemioterapia rispetto alla chemioterapia da sola.  Lo studio è attualmente ancora in corso in Cina, e se ulteriori risultati supporteranno i dati di cui sopra, potrebbe aprirsi la via ad un nuovo trattamento per i pazienti in recidiva dopo terapia con farmaci come il Tagrisso®.

Boves, 26-9-2022