La migliore comprensione della fisiopatologia e dei numerosi “inneschi” oncogenici associati al tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC), acquisita negli ultimi anni, ha aperto la strada ad una nuova era, caratterizzata dallo sviluppo di agenti antineoplastici ad azione mirata a livello molecolare.  La medicina oncologica di precisione,  che ne è derivata, ha rivoluzionato la gestione terapeutica e migliorato i risultati clinici.

Per il NSCLC, in particolare, sono stati sviluppati inibitori della tirosinchinasi (TKI) delle proteine codificate da diversi geni, a partire dal gene del fattore di crescita epidermico (EGFR) per arrivare al gene ROS1, che sono alla base delle terapie mirate a ciascuna specifica alterazione genica.

Alcuni di questi TKI sono già disponibili nella pratica clinica, altri lo saranno in un futuro prossimo. Purtroppo, nonostante un eccellente tasso di risposta iniziale, tutti i TKI ad oggi disponibili inducono lo sviluppo di meccanismi di resistenza che impongono un cambio terapeutico.   Ne deriva che la ricerca dei marcatori molecolari da utilizzare in ciascun singolo paziente riveste un ruolo fondamentale, fornendo informazioni preziose non solo per la scelta terapeutica alla diagnosi, ma anche alla progressione di malattia.

Il Repotrectinib è un TKI attivo contro il gene ROS1 di fusione, la forma attivata dell’oncogene ROS1 presente in vari tumori solidi, incluso il NSCLC.   Sulla base dei dati qui riportati, il Repotrectinib è l’unico inibitore di ROS1 attivo sulle mutazioni di resistenza, in particolare sulla mutazione G2032R.  Una grande promessa, dunque!

Come sempre, riportiamo il “Summary Report” originale dello studio oggetto di questa pillola, denominato TRIDENT-1  (cliccando sulla sui immagine si va direttamente al lavoro originale appena pubblicato sull’autorevolissimo New Eng. J Med.), seguito dalla nostra traduzione in italiano dell’abstract.

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Repotrectinib nel tumore polmonare non a piccole cellule positivo a ROS1 di fusione

Premessa
Gli inibitori della tirosina chinasi (TKIs) ROS1 di prima generazione approvati per il trattamento del
tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo per il gene ROS1 di fusione hanno proprietà
antitumorali, ma nei tumori si sviluppa resistenza e l’attività intracranica non è ottimale.
Repotrectinib è un TKI di nuova generazione per ROS1 con attività preclinica nei tumori
positivi al ROS1 di fusione, compresi quelli con mutazioni di resistenza come ROS1
G2032R.

Metodi
In questo studio registrativo di fase 1-2, abbiamo valutato l’efficacia e la sicurezza di repotrectinib
in pazienti con tumori solidi avanzati, inclusi i NSCLC, positivi a ROS1 di fusione. L’endpoint primario
dello studio di fase 2 era la risposta obiettiva confermata; le analisi di efficacia
includevano pazienti della fase 1 e della fase 2. La durata della risposta, la sopravvivenza libera da
progressione e la sicurezza erano endpoint secondari nella fase 2.

Risultati
Sulla base dei risultati dello studio di fase 1, la dose raccomandata di repotrectinib per la fase 2 è
stata di 160 mg al giorno per 14 giorni, seguita da 160 mg due volte al giorno. Si è riscontrata una
risposta in 56 dei 71 pazienti (79%; intervallo di confidenza [CI] 95%, da 68 a 88) con NSCLC
positivo a ROS1 di fusione che non avevano precedentemente ricevuto un TKI per ROS1; la
mediana della durata della risposta è stata di 34,1 mesi (IC 95%, da 25,6 a non stimabile) e la
mediana della sopravvivenza libera da progressione è stata di 35,7 mesi (IC 95%, da 27,4 a non
stimabile). La risposta si è verificata anche in 21 su 56 pazienti (38%; IC 95%, da 25 a 52) con NSCLC
positivo a ROS1 di fusione che avevano precedentemente ricevuto un TKI per ROS1 e che non
avevano mai ricevuto chemioterapia; la durata mediana della risposta è stata di 14,8 mesi (IC
95%, da 7,6 a non stimabile) e la mediana della sopravvivenza libera da progressione è stata di
9,0 mesi (IC 95%, da 6,8 a 19,6). Dieci dei 17 pazienti (59%; IC 95%, da 33 a 82) con la mutazione
ROS1 G2032R ha avuto una risposta. Un totale 426 pazienti ha ricevuto la dose della fase 2; gli
eventi avversi più comuni correlati al trattamento sono stati vertigini (nel 58% dei pazienti),
disgeusia (nel 50%) e parestesia (nel 30%).  Il 3% dei pazienti ha interrotto l’assunzione di
repotrectinib a causa di eventi avversi correlati al trattamento.

Conclusioni
Repotrectinib ha dimostrato un’attività clinica duratura in pazienti con NSCLC positivo a ROS1 di
fusione, indipendentemente dal fatto che avessero precedentemente ricevuto un TKI per ROS1.
Gli eventi avversi sono stati principalmente di basso grado e compatibili con una somministrazione
a lungo termine.

Finanziamenti
Turning Point Therapeutics, una consociata interamente controllata da Bristol Myers Squibb;
Studio clinico TRIDENT-1, ClinicalTrials.gov: NCT03093116.

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NOSTRO COMMENTO

I dati fino ad ora riportati dallo studio TRIDENT-1 mettono in evidenza l’efficacia e la sicurezza del
repotrectinib non solo in pazienti naïve da trattamento o in pazienti pretrattati, ma anche in pazienti
con mutazione di resistenza G2032R.

Questi dati preliminari, raccolti su diverse coorti di pazienti per fornire un ampio panorama delle possibili applicazioni cliniche del farmaco, e valutati in cieco da un Comitato di Revisione Indipendente, presentano grande solidità e suggeriscono un potenziale impiego nell’ambito dei trattamenti mirati efficaci a lungo termine del NSCLC.

Aspettiamo quindi con curiosità ed interesse i prossimi dati intermedi e soprattutto i dati
conclusivi di questa sperimentazione previsti per la primavera del 2028.