Pembrolizumab in adiuvante: risultati del trial Pearls-Keynote 091

Una nuova opzione di terapia adiuvante post-chirurgica: l’immunoterapia con Pembrolizumab. Risultati dello studio PEARLS/KEYNOTE-091

On 21 Ottobre 20221 Dicembre 2022In Pillole ricercaTags cancro al polmone, immunoterapia, NSCLC, pembrolizumab, terapia adiuvante

Traduzione del titolo: Pembrolizumab versus il placebo come terapia adiuvante per il carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IB-IIIA completamente asportato chirurgicamente (PEARLS/KEYNOTE-091): un’analisi ad interim di uno studio randomizzato, in triplo cieco, di fase 3.

Summary

Background

Pembrolizumab is a standard-of-care for advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). We assessed pembrolizumab as adjuvant therapy for completely resected stage IB–IIIA NSCLC.

Methods

In this randomised, triple-blind, phase 3 trial (PEARLS/KEYNOTE-091), patients were recruited from 196 medical centres in 29 countries. Eligible patients were aged 18 years or older, with completely resected, pathologically confirmed stage IB (tumours of ≥4 cm in diameter), II, or IIIA NSCLC per the American Joint Committee on Cancer staging system (7th edition) of any histology or PD-L1 expression level, and an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 or 1; adjuvant chemotherapy was to be considered for stage IB disease and was strongly recommended for stage II and IIIA disease, according to national and local guidelines. Using a central interactive voice-response system, eligible participants were randomly assigned (1:1), using a minimisation technique and stratified by disease stage, previous adjuvant chemotherapy, PD-L1 expression, and geographical region, to pembrolizumab 200 mg or placebo, both administered intravenously every 3 weeks for up to 18 cycles. Participants, investigators, and analysts were masked to treatment assignment. Dual primary endpoints were disease-free survival in the overall population and in the population with PD-L1 tumour proportion score (TPS) of 50% or greater. Efficacy was assessed in the intention-to-treat (ITT) population (ie, all participants randomly assigned to a treatment group). Safety was assessed in all participants randomly assigned to treatment who received at least one dose of study treatment. Here we report results of the second interim analysis, prespecified to occur when approximately 118 disease-free survival events had occurred in the PD-L1 TPS of 50% or greater population. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02504372, and is active but not recruiting.

Findings

Between Jan 20, 2016, and May 6, 2020, 1177 (60%) of 1955 screened participants were randomly assigned to pembrolizumab (n=590, including n=168 with PD-L1 TPS of ≥50%) or placebo (n=587; including n=165 with PD-L1 TPS of ≥50%) and included in the ITT population. Median follow-up as of data cutoff (Sept 20, 2021) for this interim analysis was 35·6 months (IQR 27·1–45·5). In the overall population, median disease-free survival was 53·6 months (95% CI 39·2 to not reached) in the pembrolizumab group versus 42·0 months (31·3 to not reached) in the placebo group (HR 0·76 [95% CI 0·63–0·91], p=0·0014). In the PD-L1 TPS of 50% or greater population, median disease-free survival was not reached in either the pembrolizumab group (95% CI 44·3 to not reached) or the placebo group (95% CI 35·8 to not reached; HR 0·82 [95% CI 0·57–1·18]; p=0·14). Grade 3 or worse adverse events occurred in 198 (34%) of 580 participants who received pembrolizumab and 150 (26%) of 581 participants who received placebo. Grade 3 or worse events that occurred in at least ten participants in either treatment group were hypertension (35 [6%]) and pneumonia (12 [2%]) with pembrolizumab and hypertension (32 [6%]) with placebo. Serious adverse events occurred in 142 (24%) participants in the pembrolizumab group and 90 (15%) in the placebo group; serious adverse events that occurred in more than 1% of participants were pneumonia (13 [2%]), pneumonitis (12 [2%]), and diarrhoea (seven [1%]) with pembrolizumab and pneumonia (nine [2%]) with placebo. Treatment-related adverse events led to death in four (1%) participants treated with pembrolizumab (one due to both cardiogenic shock and myocarditis, one due to both septic shock and myocarditis, one due to pneumonia, and one due to sudden death) and in no participants treated with placebo.

Interpretation

Pembrolizumab significantly improved disease-free survival compared with placebo and was not associated with new safety signals in completely resected, PD-L1-unselected, stage IB–IIIA NSCLC. Pembrolizumab is potentially a new treatment option for stage IB–IIIA NSCLC after complete resection and, when recommended, adjuvant chemotherapy, regardless of PD-L1 expression.

Funding

Merck Sharp & Dohme, a subsidiary of Merck & Co.

Traduzione del riassunto dello studio (SUMMARY)

Premessa

Pembrolizumab è una terapia standard per il carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato (NSCLC). Abbiamo valutato pembrolizumab come terapia adiuvante per NSCLC stadio IB-IIIA completamente asportato.

Metodi

In questo studio randomizzato, in triplo cieco, di fase 3 (PEARLS/KEYNOTE-091), i pazienti sono stati reclutati da 196 centri medici in 29 paesi. I pazienti idonei erano di età pari o superiore a 18 anni, con NSCLC in stadio IB completamente asportato e patologicamente confermato (tumori di diametro ≥4 cm), II o IIIA secondo il sistema di stadiazione dell’American Joint Committee on Cancer (7a edizione) di qualsiasi istologia o livello di espressione PD-L1 e performance status dell’Eastern Cooperative Oncology Group di 0 o 1. La chemioterapia adiuvante doveva essere presa in considerazione per la malattia in stadio IB ed era fortemente raccomandata per la malattia in stadio II e IIIA, secondo le linee guida nazionali e locali. Utilizzando un sistema di risposta vocale interattivo centrale, i partecipanti idonei sono stati assegnati in modo casuale (1:1), utilizzando una tecnica di minimizzazione, e stratificati per stadio della malattia, precedente chemioterapia adiuvante, espressione di PD-L1 e regione geografica, a pembrolizumab 200 mg o placebo, entrambi somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane per un massimo di 18 cicli. I partecipanti, i ricercatori e gli analisti non erano al corrente dell’assegnazione del trattamento. I doppi endpoint primari erano la sopravvivenza libera da malattia nella popolazione complessiva e nella popolazione con positività PD-L1 del tumore pari al 50% o superiore. L’efficacia è stata valutata nella popolazione intention-to-treat (ITT) (cioè, tutti i partecipanti assegnati in modo casuale a un gruppo di trattamento). La sicurezza del farmaco è stata valutata in tutti i partecipanti assegnati in modo casuale al trattamento che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio. Qui riportiamo i risultati della seconda analisi ad interim, prespecificata, quando si erano verificati circa 118 eventi di sopravvivenza libera da malattia nella popolazione con PD-L1 al 50% o superiore. Questo studio è registrato con ClinicalTrials.gov, NCT02504372, è attivo, ma non sta reclutando.

Risultati

Tra il 20 gennaio 2016 e il 6 maggio 2020, 1177 (60%) dei 1955 partecipanti selezionati sono stati assegnati in modo casuale a pembrolizumab (n=590, di cui n=168 con PD-L1 ≥50%) o placebo (n= 587; di cui n=165 con PD-L1 ≥50%) e inclusi nella popolazione ITT. Il follow-up mediano al momento della raccolta dei dati (20 settembre 2021) per questa analisi intermedia è stato di 35,6 mesi (IQR 27,1–45,5). Nella popolazione complessiva, la sopravvivenza mediana libera da malattia è stata di 53,6 mesi (IC 95% 39,2 – [non raggiunto]) nel gruppo pembrolizumab rispetto a 42,0 mesi (IC 95% 31,3 – [non raggiunto]) nel gruppo placebo (HR 0 ·76 [IC 95% 0·63–0·91], p=0·0014). Nel PD-L1 TPS del 50% o superiore della popolazione, la sopravvivenza mediana libera da malattia non è stata raggiunta né nel gruppo pembrolizumab (IC 95% 44,3 – [non raggiunto]) né nel gruppo placebo (IC 95% 35,8 – [non raggiunto]; HR 0,82 [IC 95% 0,57–1·18]; p=0,14). Eventi avversi di grado 3 o peggiore si sono verificati in 198 (34%) dei 580 partecipanti che hanno ricevuto pembrolizumab e 150 (26%) dei 581 partecipanti che hanno ricevuto il placebo. Gli eventi di grado 3 o peggiore che si sono verificati in almeno dieci partecipanti in entrambi i gruppi di trattamento sono stati ipertensione (35 [6%]) e polmonite (12 [2%]) con pembrolizumab e ipertensione (32 [6%]) con placebo. Eventi avversi gravi si sono verificati in 142 (24%) partecipanti nel gruppo pembrolizumab e 90 (15%) nel gruppo placebo; eventi avversi gravi che si sono verificati in più dell’1% dei partecipanti sono stati polmonite (13 [2%]), polmonite (12 [2%]) e diarrea (sette [1%]) con pembrolizumab e polmonite (nove [2%] ) con placebo. Gli eventi avversi correlati al trattamento hanno portato alla morte in quattro (1%) partecipanti trattati con pembrolizumab (uno a causa di shock cardiogeno e miocardite, uno a causa di shock settico e miocardite, uno a causa di polmonite e uno a causa di morte improvvisa) e in nessun partecipante trattato con placebo.

Interpretazione

Pembrolizumab ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da malattia rispetto al placebo e non è stato associato a nuovi segnali di sicurezza nel NSCLC in stadio IB-IIIA completamente resecato, a prescindere dai livelli di PD-L1. Pembrolizumab è potenzialmente una nuova opzione terapeutica per il NSCLC in stadio IB-IIIA dopo resezione completa e (quando raccomandato) chemioterapia adiuvante, indipendentemente dall’espressione di PD-L1.

Commento

Lo studio in questione è l’ennesima conferma dell’efficacia di pembrolizumab nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), questa volta utilizzato come “terapia adiuvante” per i pazienti con tumori operabili di stadio da IB a IIIA.

Cos’è la terapia adiuvante? La terapia adiuvante viene spesso utilizzata dopo i trattamenti primari, in questo caso l’intervento chirurgico, per ridurre la possibilità che il cancro si ripresenti (ovvero per evitare una recidiva). Infatti, anche se l’intervento chirurgico riesce a rimuovere tutto il tumore visibile, frammenti microscopici di cancro a volte rimangono nel sistema e spesso non sono rilevabili con i metodi diagnostici attuali. La terapia adiuvante punta a distruggere tale malattia invisibile. La classica terapia adiuvante per il NSCLC è la chemioterapia. Essa è raccomandata, ad esempio, dalle linee guida al trattamento dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), recentemente ribadite in un nuovo, più recente documento.

Questo studio mostra che se pembrolizumab (Keytruda®) viene somministrato dopo l’intervento chirurgico aumenta significativamente la sopravvivenza dei pazienti, che vivono liberi dal cancro più a lungo, rispetto ai pazienti che non assumono pembrolizumab dopo l’intervento chirurgico. La grande notizia è che l’analisi provvisoria mostra che pembrolizumab è efficace indipendentemente dai livelli di PDL-1, il che significa che la maggior parte dei pazienti, non solo i positivi al PD-L1, potrebbe usufruire di questa terapia.

Le possibilità di una recidiva del cancro del polmone sono relativamente alte, anche quando il tumore è stato completamente asportato. Il cancro al polmone è un tumore aggressivo e intelligente, in grado di “sopraffare” trattamenti adiuvanti standard come la chemioterapia (a differenza di altri tumori che invece sono facilmente estirpati da questa terapia). Ciò si traduce in tassi di sopravvivenza relativamente bassi rispetto ad altri tumori. Per fare un esempio: le possibilità di sopravvivenza per il cancro al seno in stadio II sono circa il 90%, mentre fino a poco tempo fa, per il cancro al polmone in stadio II, erano circa il 35%. La differenza in queste statistiche risiede nella capacità del cancro al polmone di ripresentarsi anche dopo una terapia inizialmente efficace.

Ora, finalmente, siamo sulla buona strada per ribaltare tale situazione, anche se -é bene ricordarlo- siamo in attesa dei dati definitivi dello studio, essendo la presente ancora una analisi ad interim.

Infine, un rammarico relativo al disegno dello studio. Il confronto dell’immunoterapico è stato fatto con il placebo e non, d’emblée, con la chemioterapia adiuvante che, come su accennato, è l’attuale gold standard terapeutico. Ciò vuol dire che avremo una nuova opzione di terapia adiuvante per il NSCLC radicalmente operato (pembrolizumab da solo), ma non potremo ancora affermare di avere un nuovo “gold standard”.

Anna Muroni

Gianfranco Buccheri