Mentre i medici continuano a valutare le diverse strategie di immunoterapia per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), un studio, appena pubblicato sul più autorevole giornale di medicina al mondo, il New England Journal of Medicine (NEJM), ha fornito nuove evidenze per le quali l’inibitore di PD-1, pembrolizumab (Keytruda®), utilizzato sia prima che dopo l’intervento chirurgico, potrebbe divenire un nuovo standard di cura.

Lo studio ha dimostrato che, in pazienti con NSCLC operabile in stadio iniziale, l’uso di pembrolizumab, prima e dopo l’intervento chirurgico di resezione per un cancro al polmone, è in grado di ridurre del 42% il rischio di recidiva, progressione o morte rispetto alla sola chemioterapia neoadiuvante e chirurgia.

Segue la traduzione in italiano dell’abstract originale dello studio e il nostro commento.

RIASSUNTO:

PREMESSA
Tra i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecabile allo stadio iniziale, un approccio peri-operatorio, che includa sia il trattamento neoadiuvante che adiuvante con l’uso dell’immunoterapia, può fornire benefici che vanno oltre l’uso di entrambi i trattamenti da soli.

METODI
Abbiamo condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase 3 per valutare pembrolizumab peri-operatorio in pazienti con NSCLC in stadio iniziale. I partecipanti con NSCLC resecabile in stadio II, IIIA o IIIB (stadio N2) sono stati assegnati, in un rapporto 1:1, a ricevere pembrolizumab neoadiuvante (200 mg) o placebo ogni 3 settimane, somministrati insieme a una chemioterapia a base di cisplatino per 4 cicli, seguiti da intervento chirurgico e, ancora, pembrolizumab adiuvante (200 mg) o placebo ogni 3 settimane per un massimo di 13 cicli. I due endpoint primari erano la sopravvivenza libera da eventi (definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima occorrenza di progressione locale in grado di impedire l’intervento chirurgico pianificato, il tumore divenuto non resecabile, la progressione di malattia, la recidiva o il decesso) e la sopravvivenza globale. Gli endpoint secondari includevano la risposta patologica maggiore, la risposta patologica completa e la sicurezza.

RISULTATI
Un totale di 397 partecipanti è stato assegnato al gruppo pembrolizumab e 400 al gruppo placebo. Alla prima analisi ad interim pre-specificata, il follow-up mediano era di 25,2 mesi. La sopravvivenza libera da eventi a 24 mesi è stata del 62,4% nel gruppo pembrolizumab e del 40,6% nel gruppo placebo (rapporto di rischio per progressione, recidiva o morte, 0,58; intervallo di confidenza al 95% [CI], da 0,46 a 0,72; P<0,001). La sopravvivenza globale stimata a 24 mesi è stata dell’80,9% nel gruppo pembrolizumab e del 77,6% nel gruppo placebo (P=0,02, che non ha soddisfatto il nostro criterio di significatività clinica). Una risposta patologica maggiore si è verificata nel 30,2% dei partecipanti nel gruppo pembrolizumab e nell’11,0% di quelli nel gruppo placebo (differenza, 19,2 punti percentuali; 95% CI, da 13,9 a 24,7; P<0,0001; soglia, P=0,0001) e una risposta patologica completa si è verificata rispettivamente nel 18,1% e nel 4,0% (differenza: 14,2 punti percentuali; 95% CI, da 10,1 a 18,7; P<0,0001; soglia: P=0,0001). In tutte le fasi del trattamento, il 44,9% dei partecipanti nel gruppo pembrolizumab e il 37,3% di quelli nel gruppo placebo hanno avuto eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore, inclusi rispettivamente l’1,0% e lo 0,8%, che hanno avuto eventi di grado 5.

CONCLUSIONI
Tra i pazienti con NSCLC resecabile in stadio iniziale, pembrolizumab neoadiuvante più chemioterapia seguita da resezione e pembrolizumab adiuvante ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da eventi, la risposta patologica maggiore e la risposta patologica completa rispetto alla sola chemioterapia neoadiuvante seguita da intervento chirurgico. La sopravvivenza globale non differiva significativamente tra i gruppi in questa analisi.

NOSTRO COMMENTO:

Fantastiche news che ancora una volta mostrano la versatilità dell’immunoterapia e la sua superiorità rispetto alla chemioterapia standard.

Dopo 24 mesi di osservazione, i risultati di questo studio hanno dimostrato l’efficacia dell’immunoterapico pembrolizumab, dato pre e post intervento, a costo di una tossicità lievemente maggiore.

Il beneficio della terapia con pembrolizumab sembra essere simile sia nel tumore squamoso che nel non squamoso. Questo dato è degno di nota perché diversi studi di immunoterapia avevano invece dimostrato come i partecipanti con caratteristiche istologiche non squamose avessero risultati migliori rispetto a quelli con caratteristiche istologiche squamose (1-3). Prevedibilmente, il beneficio nel gruppo che assumeva pembrolizumab aumentava con l’aumentare dell’espressione di PD-L1, ma in tutti i casi l’esito era sempre a favore del gruppo trattato con pembrolizumab.

C’è da dire che i risultati sono ancora “giovani” e che bisognerà confermare la superiorità dell’immunoterapia anche dal punto di vista dell’efficacia a lungo termine, visto che la sopravvivenza globale (definita il lasso di tempo dall’ingresso nello studio al decesso per qualsiasi causa) non ha mostrato differenze di rilievo tra i due gruppi.

Nel complesso, lo studio rimane di estremo valore e sembra aprire un punto di svolta nella lotta contro il cancro al polmone.

Riferimenti
1. Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer. N Engl J Med 2022;386:1973-1985.
2. Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet 2021;398:1344-1357.
3. O’Brien M, Paz-Ares L, Marreaud S, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): an interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022;23:1274-1286.