Titolo

Osimertinib + Savolitinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo alla mutazione dell’EGFR, amplificato con MET, dopo progressione con inibitori della tirosin-chinasi dell’EGFR: risultati ad interim di uno studio multicentrico, in aperto, di fase 1b.

Premessa

Dati preclinici suggeriscono che gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) dell’EGFR più i TKI del MET sono un possibile trattamento per i tumori polmonari positivi alla mutazione dell’EGFR con resistenza acquisita guidata da MET. I dati di fase 1 sul profilo di sicurezza di savolitinib (noto anche come AZD6094, HMPL-504, volitinib), un potente e selettivo TKI del MET, con aggiunta di osimertinib, un TKI del EGFR di terza generazione, hanno fornito le dosi raccomandate per lo studio. Qui riportiamo la valutazione di osimertinib più savolitinib in due coorti di espansione globale dello studio TATTON.

Metodi

In questo studio di fase 1b – a vari coorti – multicentrico – in aperto, sono stati arruolati pazienti adulti (di età ≥18 anni) con carcinoma polmonare non a piccole cellule, localmente avanzato o metastatico, amplificato con MET, positivo alla mutazione dell’EGFR, che avevano già progredito con l’uso di TKI di EGFR. Abbiamo considerato due coorti di espansione: le parti B e D. La parte B era composta da tre coorti di pazienti: quelli che erano stati precedentemente trattati con un TKI dell’EGFR di terza generazione (B1) e quelli che non erano stati precedentemente trattati con un EGFR di terza generazione TKI e che erano Thr790Met negativi (B2) o Thr790Met positivi (B3). Nella parte B, i pazienti hanno ricevuto 80 mg di osimertinib per via orale e 600 mg di savolitinib al giorno; dopo una modifica del protocollo (12 marzo 2018), i pazienti che pesavano non più di 55 kg hanno ricevuto una dose di 300 mg di savolitinib. La parte D ha arruolato pazienti che non avevano precedentemente ricevuto un TKI EGFR di terza generazione ed erano Thr790Met negativi; questi pazienti hanno ricevuto osimertinib 80 mg più savolitinib 300 mg. Gli endpoint primari erano sicurezza e tollerabilità, che sono stati valutati in tutti i pazienti trattati. Gli endpoint secondari includevano la percentuale di pazienti che avevano una risposta obiettiva secondo RECIST 1.1 ( valutata in tutti i pazienti trattati con qualunque dose e in tutti i pazienti con amplificazione MET confermata). Qui presentiamo un’analisi provvisoria con i dati ottenuti sino al 29 marzo 2019. Questo studio è registrato con ClinicalTrials.gov, NCT02143466.

Risultati

Tra il 26 maggio 2015 e il 14 febbraio 2019, sono stati arruolati 144 pazienti nella parte B e 42 pazienti nella parte D. Nella parte B, 138 pazienti hanno ricevuto osimertinib + savolitinib 600 mg (n di pazienti (n) =130) o 300 mg (n=8 ). Nella parte D, 42 pazienti hanno ricevuto osimertinib + savolitinib 300 mg. 79 (57%) dei 138 pazienti nella parte B e 16 (38%) dei 42 pazienti nella parte D hanno avuto eventi avversi di grado 3 o maggiore. 115 (83%) pazienti nella parte B e 25 (60%) pazienti nella parte D hanno avuto eventi avversi possibilmente correlati a savolitinib e gravi eventi avversi sono stati segnalati in 62 (45%) pazienti nella parte B e 11 (26%) pazienti in parte D; due eventi avversi che hanno portato alla morte (insufficienza renale acuta e morte, causa sconosciuta) erano probabilmente correlati al trattamento nella parte B.  Risposte parziali obiettive sono state osservate in 66 (48%; IC 95% 39-56) pazienti nella parte B e 23 ( 64%; 46–79) nella parte D.

Interpretazione

La combinazione di osimertinib + savolitinib ha un profilo rischio-beneficio accettabile e sembra avere un’attività antitumorale nei pazienti con NSCLC avanzato, amplificato con MET, positivo alla mutazione dell’EGFR, che avevano una progressione della malattia dopo un precedente TKI dell’EGFR. Questa combinazione potrebbe essere una potenziale opzione di trattamento per i pazienti con resistenza ai TKI di EGFR guidata da MET.

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COMMENTO

Lo studio sopra riportato era un’incoraggiante analisi provvisoria di un trial clinico (denominato TATTON), che mostrava che la combinazione Osimertinib (Tagrisso®) + Savolitinib potrebbe essere una nuova opzione di trattamento per i pazienti che sono progrediti dopo un iniziale miglioramento con inibitori TK dell’EGFR.   Infatti, è frequente che la cellula tumorale acquisisca un nuovo meccanismo di resistenza ai farmaci attivando una nuova mutazione, quella del recettore MET. Savolitinib è in grado di superare questa resistenza, rendendo così Tagrisso® efficace o nuovamente efficace.

Siamo lieti di segnalare che da allora, più dati hanno supportato questi risultati positivi. Attualmente un altro studio, denominato SAVANNAH, sta arruolando a livello mondiale selezionati pazienti che hanno avuto una recidiva con Tagrisso® per partecipare a un nuovo promettente studio. Otto centri italiani (in Lombardia, Veneto, Emilia-Romagna, Toscana e Umbria) stanno reclutando pazienti. I dettagli di questo studio clinico sono disponibili qui https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03778229#contacts.

Va detto, tuttavia, che la tossicità, riportata dagli stessi autori dello studio, non è trascurabile e che essa andrà presa in seria considerazione, prima di poter integrare il Savolitinib in schemi di superamento della resistenza ai TKI dell’EGF. 

PS. Si prega di contattare  la Dott.ssa Muroni (amuroni.alcase@gmail.com) se si desidera avere maggiori informazioni sulla possibilità di partecipare allo studio SAVANNAH.

Boves, 16-9-2022