Nivolumab neoadiuvante più chemioterapia nel carcinoma polmonare resecabile

PREMESSA

La chemioterapia neoadiuvante o adiuvante conferisce un modesto beneficio di sopravvivenza rispetto alla sola chirurgia per il carcinoma polmonare non a piccole cellule resecabile (NSCLC). Negli studi in fase iniziale, i regimi neoadiuvanti a base di nivolumab hanno mostrato un’attività clinica promettente; tuttavia, sono necessari i dati degli studi di fase 3 per confermare questi risultati.

METODI

In questo studio di fase 3 in non in cieco _{(Nota: ricercatori e pazienti conoscono il trattamento assegnato)}, abbiamo assegnato in modo casuale i pazienti con NSCLC resecabile in stadio da IB a IIIA a ricevere nivolumab più chemioterapia a base di platino o solo chemioterapia a base di platino, seguita da resezione chirurgica del tumore. Gli endpoint primari erano la sopravvivenza libera da malattia e la risposta patologica completa (0% di tumore vitale nel polmone e nei linfonodi resecati), entrambi valutati da una revisione indipendente in cieco. La sopravvivenza globale era un endpoint secondario chiave. La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti trattati.

RISULTATI

La sopravvivenza libera da malattia è stata di 31,6 mesi (intervallo di confidenza al 95% [IC], da 30,2 a non raggiunto) con nivolumab più chemioterapia e 20,8 mesi (IC al 95%, da 14,0 a 26,7) con la sola chemioterapia (rapporto di rischio per progressione della malattia, recidiva, o morte, 0,63; IC 97,38%, da 0,43 a 0,91; P=0,005). La percentuale di pazienti con una risposta patologica completa è stata rispettivamente del 24,0% (95% CI, da 18,0 a 31,0) e del 2,2% (95% CI, da 0,6 a 5,6) (odds ratio, 13,94; 99% CI, da 3,49 a 55,75; P <0,001).  Anche nella maggior parte dei sottogruppi studiati, i risultati per la sopravvivenza libera da malattia e la risposta patologica completa hanno favorito nivolumab più chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia. Alla prima analisi ad interim pre-specificata, il rapporto di rischio per la mortalità era 0,57 (IC 99,67%, da 0,30 a 1,07) e non soddisfaceva il criterio di significatività. Dei pazienti reclutati, l’83,2% di quelli nel gruppo nivolumab più chemioterapia e il 75,4% di quelli nel gruppo solo chemioterapia sono stati sottoposti a intervento chirurgico. Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o 4 si sono verificati nel 33,5% dei pazienti nel gruppo nivolumab più chemioterapia e nel 36,9% di quelli nel gruppo solo chemioterapia.

CONCLUSIONI

Nei pazienti con NSCLC resecabile, nivolumab neoadiuvante più chemioterapia ha determinato una sopravvivenza libera da malattia significativamente più lunga e una percentuale più elevata di pazienti con una risposta patologica completa rispetto alla sola chemioterapia. L’aggiunta di nivolumab alla chemioterapia neoadiuvante non ha aumentato l’incidenza di eventi avversi né ha impedito la fattibilità della chirurgia. 

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NOSTRO COMMENTO:

L’avvento dell’immunoterapia ha completamente cambiato il trattamento del cancro del polmone, e più si impara su di esso, più se ne espandono gli usi. 

La combinazione di Nivolumab + chemioterapia è già stata approvata in Italia per il trattamento del NSCLC metastatico il cui tumore non esprime mutazioni EGFR o ALK; ma questo studio è la prova che tale trattamento potrebbe diventare la terapia standard anche per i tumori operabili. 

Lo studio in questione riporta buonissimi risultati, soprattutto tra i pazienti con stadio IIIB con livelli PD-L1 superiori anche solo all’1%. 

Lo studio ha dimostrato che l’aggiunta di Nivolumab migliora notevolmente due punti finali:

• La risposta patologica completa, definita dalla totale assenza di cellule tumorali residue nel tumore primario e nei linfonodi campionati dopo la resezione
• La sopravvivenza libera da malattia e/o senza decessi per qualsiasi causa.  

Da notare che, nonostante sia riportato che la sopravvivenza mediana era di circa 31 mesi nel gruppo sperimentale (Nivolumab + chemio), il cosiddetto intervallo di confidenza in questo gruppo non è stato raggiunto. Questa è potenzialmente una buona notizia, perché ci fa presupporre che al momento dell’analisi dei dati così tanti pazienti erano ancora liberi da malattia, che l’analisi statistica non è stata in grado di dedurre un “tetto massimo” di sopravvivenza.