La terapia neoadiuvante nei pazienti con tumore al polmone in stadio I-IIIA è stata per anni una prerogativa della chemioterapia. L’obiettivo era quello di ridurre il carico tumorale e la probabilità di metastatizzazione, incrementando così le possibilità di cura. Negli ultimi anni, tuttavia, anche l’immunoterapia è diventata una protagonista della terapia neoadiuvante, essendosi dimostrato che l’associazione dell’inibitore di PD-1, Nivolumab, alla chemioterapia (NIVO+chemio) genera un tasso di sopravvivenza più alto rispetto alla sola chemioterapia.
Fino ad ora, tuttavia, non è stato studiato il coinvolgimento di un altro tipo di immunoterapia: l’inibitore del checkpoint CTLA-4, l’Ipilimumab.
NEOSTAR è uno studio di fase 2 che ha arruolato 44 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio I-IIIA, randomizzati a ricevere Nivolumab + chemioterapia (NIVO+ chemio) o la combinazione Ipilimumab + Nivolumab + chemioterapia (IPI+NIVO+chemio). In questo studio, NIVO+chemio ha prodotto un tasso di risposta patologica (definita come presenza di meno del 10% di tumore vitale nei campioni tumorali resecati) del 32,1%, mentre IPI+NIVO+chemio ha prodotto un tasso di risposta patologica del 50%. L’aggiunta di Ipilimumab ha mantenuto una tossicità complessivamente accettabile e ha consentito un intervento chirurgico con intento curativo senza esiti postoperatori avversi.
Segue la traduzione in italiano dell’abstract originale dello studio e il nostro commento.

 

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ABSTRACT
Chemioterapia neoadiuvante più Nivolumab con o senza Ipilimumab nel carcinoma polmonare non a piccole cellule operabile: risultati dello studio NEOSTAR di fase 2

Ipilimumab neoadiuvante + Nivolumab (Ipi+Nivo) e Nivolumab + chemioterapia (Nivo+CT) inducono tassi di risposta patologica maggiori rispetto alla sola CT nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule operabile (NSCLC). L’impatto dell’aggiunta di ipilimumab alla combinazione Nivo+CT in neoadiuvante non è noto. Qui riportiamo i risultati e le correlazioni di due bracci dello studio di fase 2 NEOSTAR che testa in neoadiuvante Nivo+CT e Ipi+Nivo+CT, con risposta patologica maggiore (MPR) come endpoint primario. I tassi di MPR sono stati del 32,1% (7/22, intervallo di confidenza (CI) 80% 18,7–43,1%) nel braccio Nivo+CT e del 50% (11/22, intervallo di confidenza 80% 34,6–61,1%) nel braccio Ipi+Nivo+CT; l’endpoint primario è stato raggiunto in entrambi i bracci. Nei pazienti senza alterazioni EGFR/ALK tumorali note, i tassi di MPR erano rispettivamente del 41,2% (7/17) e del 62,5% (10/16) nei gruppi Nivo+CT e Ipi+Nivo+CT. Non sono stati osservati nuovi tipi di tossicità in nessuno dei due bracci di studio. Rispetto al Nivolumab da solo, l’associazione di Nivolumab + Ipilimumab ha determinato tassi di risposta patologica completa più elevati (10% contro 38%), tumore meno vitale (mediana 50% contro 9%) e maggiori frequenze di cellule T effettrici, di memoria residente nei tessuti e di memoria effettrici. Una maggiore abbondanza di batteri intestinali, quali il Ruminococcus e l’ Akkermansia è stata associata alla MPR nel braccio Nivolumab + Ipilimumab. I nostri dati indicano che la terapia neoadiuvante a base di nivolumab + ipilimumab migliora le risposte patologiche, incrementa gli infiltrati immunitari del tumore e la memoria immunologica, meritando pertanto ulteriori indagini nel NSCLC operabile.

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Commento 

Questo studio di fase 2 si conclude con dei risultati che, pur essendo del tutto preliminari (considerato il numero assai ristretto di pazienti randomizzati), appaiono piuttosto promettenti. Oggi, non si può che sperare che un più ampio studio di fase 3 possa confermare tali risultati, rendendo così praticabile un nuovo, più efficace trattamento neoadiuvante dei pazienti con NSCLC operabile, soprattutto se con tumore localmente avanzato.
Infatti, la malattia in stadio IIIA (ovvero il tumore operabile più avanzato) è quella in cui si è dimostrata, con il trattamento sperimentale (IPI+NIVO+chemio), una maggiore regressione tumorale, rispetto al controllo (NIVO+chemio). Questi dati suggeriscono che i tumori più avanzati sono quelli che trarrebbero maggior beneficio dell’aggiunta di Ipilimumab alla terapia neoadiuvante.
Lo studio ha anche osservato una maggiore regressione tumorale, a seguito di IPI+NIVO+chemio, anche nei tumori che hanno alterazioni di KRAS e TP53, mutazioni che solitamente tendono ad avere una prognosi più infausta.
L’espressione tumorale di PD-L1 è stata associata a risposta maggiore, ma alcuni pazienti senza espressione di PD-L1 hanno comunque tratto beneficio dal nuovo trattamento.
Lo studio non si è soffermato ad analizzare solo il tumore per sé, ma ha anche valutato altri interessanti aspetti, come l’associazione tra una positiva risposta patologica e la composizione della flora batterica intestinale dei pazienti. I risultati hanno indicato che l’abbondanza di batteri intestinali “buoni” è associata a una migliore risposta alla terapia, ad una tossicità ridotta e, in alcuni casi, all’incremento degli anticorpi anti-tumorali (linfociti T). Questa osservazione suggerisce un’associazione distinta tra terapia, risposta al trattamento e composizione della flora intestinale. In particolare, i pazienti che hanno raggiunto una risposta patologica, indipendentemente dall’aggiunta di Ipilimumab o no, avevano livelli più alti del batterio Akkermansia. Ovviamente è difficile capire se i livelli di Akkermansia hanno influito al funzionamento della terapia o viceversa, ma nel dubbio è buono sapere che è stato già scientificamente provato che un’alimentazione ricca di fibre e povera di carni rosse aumenta i livelli intestinali di questo batterio.