E’ recentemente stato pubblicato sull’autorevole LANCET Oncology un’ampio studio internazionale di fase I/II, intitolato:
“Lazertinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: results from the dose escalation and dose expansion parts of a first-in-human, open-label, multicentre, phase 1–2 study
Autori:
Myung-Ju Ahn, MD, Ji-Youn Han, MD, Ki Hyeong Lee, MD et al.
Qui sotto l’immagine della pagina di LANCET Oncology contenente l’abstract del lavoro, cliccando sulla quale si più visualizzarlo più comodamente on-line. Segue la nostra traduzione in italiano dell’abstract e qualche mio personale breve commento.
Lazertinib in pazienti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule positivo alla mutazione EGFR: risultati del primo studio sull’uomo, di tipo aperto e multicentrico, su dosi scalari e successiva espansione della dose, di fase 1-2
Introduzione I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), mutato per l’epidermal growth factor receptor (EGFR) e inizialmente trattati con inibitori della tirosina chinasi (TKI) dell’EGFR diventano inevitabilmente resistenti ai farmaci di prima o seconda generazione. In questo studio, abbiamo valutato la sicurezza, la tollerabilità, la farmaco-cinetica e l’attività antitumorale di lazertinib – un TKI EGFR irreversibile, di terza generazione, selettivo per la mutazione in pazienti con NSCLC avanzato che avevano avuto una progressione di malattia dopo una prima terapia con EGFR-TKI.
Metodi Questo primo studio multicentrico, di fase 1–2 ha avuto tre parti: aumento della dose, espansione della dose ed estensione della dose; qui, riportiamo i risultati sull’aumento della dose e sull’espansione della dose. Lo studio è stato condotto in 14 ospedali in Corea. I pazienti eleggibili avevano un’età pari o superiore a 20 anni e presentavano un NSCLC avanzato con mutazione EGFR attivante, andata in progressione dopo un precedente trattamento con TKI EGFR di prima o seconda generazione, uno definito stato di mutazione T790M, uno stato di validità (ECOG PS) di 0-1, almeno una lesione extra-cranica misurabile, definita in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST versione 1.1) e un’adeguata funzione d’organo. I pazienti sono stati arruolati in sette coorti di dose escalation, secondo un disegno a rotazione di sei e sono state ampliate cinque coorti. Ai pazienti è stato somministrato lazertinib per via orale 20 mg, 40 mg, 80 mg, 120 mg, 160 mg, 240 mg o 320 mg una volta al giorno in modo continuo in cicli di 21 giorni. Gli endpoint primari erano la sicurezza e la tollerabilità e gli endpoint secondari includevano la risposta obiettiva nei pazienti valutabili. Questo studio è stato registrato su ClinicalTrials.gov, come NCT03046992. Lo studio di estensione della fase 2 è ancora in corso.
Risultati Tra il 15 febbraio 2017 e il 28 maggio 2018, 127 pazienti sono stati arruolati nel gruppo di incremento della dose (n = 38) e nel gruppo di espansione della dose (n = 89). Non si sono verificate tossicità limitanti la dose. Non vi è stato alcun aumento dose-dipendente di eventi avversi. Gli eventi avversi più comunemente riportati sono stati rash cutaneo o acne di grado 1-2 (in 38 [30%] su 127 pazienti) e prurito (in 34 [27%]). Eventi avversi di grado 3 o di grado 4 si sono verificati in 20 (16%) pazienti, essendo la polmonite di grado 3 il più comune evento avverso di grado medio-severo (quattro [3%]). Eventi avversi di grado 3 o 4 correlati al trattamento si sono verificati in quattro (3%) pazienti; eventi avversi gravi correlati al trattamento sono stati riportati in sei pazienti (5%). Non ci sono stati eventi avversi con esito di morte e nessun decesso correlato al trattamento. La percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta obiettiva mediante una valutazione effettuata mediante una revisione centrale indipendente è stata di 69 (54%; IC 95% 46-63) su 127.
Interpretazione
Lazertinib ha dimostrato di possedere un profilo di sicurezza tollerabile e una promettente attività clinica nei pazienti con NSCLC che progrediscono durante o dopo la terapia con EGFR TKI. I nostri risultati forniscono una logica per ulteriori indagini cliniche.
Finanziamento
Yuhan Corporation.
___________________________________________________________________________________
Commento: Uno studio, questo, moderatamente ampio, condotto con rigoroso metodo scientifico. Vi hanno partecipato diverse istituzioni accademiche, ma di un solo paese: la Corea del Sud, lo stesso paese della compagnia che ha sviluppato il farmaco).
Gli autori sottolineano spesso che i loro risultati si riferiscono ad un farmaco per la prima volta testato sull’uomo. Il che, mentre dà valore al loro lavoro, deve imporre, per converso, a tutti noi un pò prudenza nel dare per acquisiti i risultati qui discussi. Il cammino per una completa valutazione clinica non è molto lungo: potrebbero bastare 2 anni o poco più perché Lazertinib (se i futuri studi confermeranno questo risultato) possa diventare una opzione terapeutica in più per chi si trova oggi a lottare con un tumore polmonare EGFR-positivo…
Boves, 19-11-19
Gianfranco Buccheri