Fantastiche news nel campo dell’immunoterapia per il cancro del polmone: un nuovo farmaco, appartenente alla famiglia degli inibitori del checkpoint immunitario, sta guadagnando terreno come opzione altamente efficace, sia come monoterapia di prima linea sia in combinazione con la chemioterapia, una volta avvenuta la progressione di malattia.

Nello studio EMPOWER-Lung-1, cemiplimab è stato confrontato con la chemioterapia standard in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato ed espressione tumorale di PD-L1 pari o superiore al 50%. I risultati hanno dimostrato, nel gruppo trattato con cemiplimab, un aumento sostanziale di remissioni di malattia e una durata della risposta clinica quattro volte più lunga. In più l’aggiunta della chemioterapia dopo la progressione al cemiplimab ha esteso tale beneficio ancora più a lungo.Segue la traduzione in italiano dell’abstract originale dello studio e il nostro commento.

Monoterapia di prima linea con cemiplimab e cemiplimab oltre la progressione + chemioterapia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato con PD-L1 pari o superiore al 50% (EMPOWER-Lung 1): follow-up a 35 mesi di uno studio multicentrico, open label, randomizzato, di fase 3

Premessa
Cemiplimab ha fornito un significativo beneficio in termini di sopravvivenza dopo un anno di follow-up ai pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato, espressione tumorale di PD-L1 pari ad almeno il 50% e nessun biomarcatore utilizzabile per terapie mirate. In questa analisi esplorativa, forniamo i risultati dello studio EMPOWER-1, dopo un follow-up di 35 mesi e l’effetto dell’aggiunta della chemioterapia a cemiplimab al momento della progressione della malattia.

Metodi

EMPOWER-Lung 1 é uno studio multicentrico, open label, randomizzato, di fase 3. Abbiamo arruolato pazienti (di età ≥ 18 anni) con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, squamoso o non squamoso, confermato istologicamente e con espressione tumorale di PD-L1 pari o superiore al 50%. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale (1:1) a cemiplimab 350 mg per via endovenosa ogni 3 settimane per un massimo di 108 settimane o fino alla progressione della malattia, oppure alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore. Lo schema di randomizzazione generato da un sistema di risposta web interattivo ha governato il processo di randomizzazione che è stato stratificato per istologia e regione geografica. Gli endpoint primari erano la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione, valutata da un comitato di esperti indipendente, in cieco, secondo i criteri del Response Evaluation Criteria in Solid Tumours versione 1.1. I pazienti con progressione della malattia trattati con cemiplimab potevano continuare il trattamento con l’aggiunta di un massimo di quattro cicli di chemioterapia. Abbiamo valutato la risposta in questi ultimi pazienti mediante il comitato indipendente rispetto al livello di base, definito come l’ultima TAC prima dell’inizio della chemioterapia. Gli endpoint primari sono stati valutati in tutti i partecipanti assegnati in modo casuale (vale a dire, popolazione intenzionale) e in quelli con una espressione di PD-L1 di almeno il 50%. Abbiamo valutato gli eventi avversi in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento assegnato. Questo studio è registrato su ClinicalTrials.gov (NCT03088540).

Risultati

Tra il 29 maggio 2017 e il 4 marzo 2020, abbiamo reclutato 712 pazienti (607 [85%] maschi e 105 [15%] femmine). Abbiamo assegnato in modo casuale 357 (50%) a cemiplimab e 355 (50%) alla chemioterapia. 284 (50%) pazienti assegnati a cemiplimab e 281 (50%) assegnati a chemioterapia avevano verificato una espressione di PD-L1 pari ad almeno del 50%. Al follow-up a 35 mesi, tra quelli con un’espressione verificata di PD-L1 pari ad almeno il 50%, la sopravvivenza globale mediana nel gruppo cemiplimab è stata di 26,1 mesi (IC 95% 22,1–31,8; 149 [52% ] su 284 erano morti) rispetto a 13,3 mesi (10,5–16,2; 188 [67%] su 281 erano morti) nel gruppo chemioterapia (rapporto di rischio [HR] 0,57, IC 95% 0,46–0 ·71; p<0·0001), la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 8,1 mesi (IC al 95% 6,2–8,8; si sono verificati 214 eventi) nel gruppo cemiplimab, rispetto ai 5,3 mesi (4,3– 6·1; si sono verificati 236 eventi) del gruppo in chemioterapia (HR 0,51, IC 95% 0,42–0,62; p<0,0001). La continuazione di cemiplimab più chemioterapia come terapia di seconda linea (n=64) ha prodotto una sopravvivenza libera da progressione mediana di 6,6 mesi (6,1–9,3) e una sopravvivenza globale di 15,1 mesi (11,3–18,7). Gli eventi avversi più comuni di grado 3-4 emersi dal trattamento sono stati anemia (15 [4%] su 356 pazienti nel gruppo cemiplimab vs 60 [17%] su 343 nel gruppo di controllo), neutropenia (tre [1%] vs 35 pazienti [1%] [10%]) e polmonite (18 [5%] vs 13 [4%]). I decessi correlati al trattamento si sono verificati in dieci (3%) dei 356 pazienti trattati con cemiplimab (a causa di miocardite autoimmune, insufficienza cardiaca, arresto cardio-respiratorio, insufficienza cardiopolmonare, shock settico, iper progressione tumorale, nefrite, insufficienza respiratoria, [n=1 ciascuno ] e disturbi generali o sconosciuti [n=2]) e in sette (2%) dei 343 pazienti trattati con chemioterapia (a causa di polmonite ed embolia polmonare [n=2 ciascuno] e arresto cardiaco, ascesso polmonare e infarto del miocardio [ n=1 ciascuno]). Il profilo di sicurezza di cemiplimab a 35 mesi e della prosecuzione di cemiplimab più chemioterapia è stato generalmente correlabile con quello precedentemente osservato con questi trattamenti, senza nuovi problemi di sicurezza.

Interpretazione

Al follow-up a 35 mesi, il beneficio di cemiplimab in termini di sopravvivenza per i pazienti in con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato è stato simile al beneficio dopo un anno di terapia, confermandone l’uso come monoterapia di prima linea per questa popolazione. L’aggiunta della chemioterapia a cemiplimab durante la progressione potrebbe fornire un nuovo trattamento di seconda linea per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato.

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COMMENTO

I progressi nel campo degli inibitori del checkpoint immunitario hanno trasformato lo standard di cura dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato senza mutazioni di EGFR o fusioni di ALK o ROS1.

La precedente analisi ad interim dello studio EMPOWER-Lung-1 aveva già dimostrato che l’uso di cemiplimab è efficace nel NSCLC squamoso e non-squamoso, sia come monoterapia che in combinazione con chemioterapia. Tuttavia, i dati erano ancora troppo acerbi per valutare i benefici a lungo termine, visto che l’analisi era stata fatta dopo un anno di terapia.

Ormai sappiamo che l’immunoterapia è un’arma potentissima, ma a volte i suoi benefici possono essere di durata relativamente breve, lasciando spesso poche opzioni terapeutiche efficaci per i pazienti che progrediscono durante il trattamento con gli inibitori del checkpoint immunitario.

Questo studio ha finalmente confermato che cemiplimab è efficace anche dopo quasi 3 anni di trattamento, nei pazienti con un PDL pari o superiore al 50%, e, cosa ancora più importante, ha dimostrato che l’aggiunta della chemioterapia a cemiplimab dopo la progressione fornisce un efficace trattamento di seconda linea, con una sopravvivenza globale media di oltre un anno.
Particolare molto degno di nota: la risposta a cemiplimab è stata più pronunciata al follow-up a 35 mesi rispetto a quello di 11 mesi. Ciò significa che dopo 11 mesi di trattamento, la maggior parte dei pazienti non aveva ancora ottenuto il pieno beneficio clinico del farmaco (!).

Sino ad ora, nessun altro inibitore del checkpoint ha dimostrato una simile risposta dopo un periodo prolungato di terapia.

Anna Muroni & Gianfranco Buccheri