Quasi il 43% dei pazienti con un tumore polmonare non a piccole cellule, caratterizzato da una specifica mutazione, la KRAS G12C, ha risposto ad un nuovo farmaco sperimentale ad azione mirata, diretta specificamente contro quella mutazione.  Il farmaco, sviluppato dalla start up americana MIRATI Therapeutics si chiama Adagrasib e pare essere efficace anche in caso di metastasi cerebrali.  Questi i principali risultati dello studio KRYSTAL-1, presentato da Spira e collaboratori durante il recente Meeting dell’American Society of Clinical Oncology (Abstract nu: 9002). Gli stessi risultati sono stati pubblicati, contemporaneamente, sull’autorevole New England Journal of Medicine.

Le mutazioni di KRAS, un potente oncogene, si verificano in circa il 25% dei pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC), ma di questi, purtroppo, solo il 13% ha una a specifica mutazione di KRAS chiamata G12C. Le mutazioni KRAS sono state a lungo considerate impossibili da attaccare con farmaci mirati, dopo molti anni di tentativi infruttuosi. Tuttavia, nel 2021, un farmaco mirato, il Sotorasib, è divenuto il primo farmaco approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense e dall’European Medicine Agency (EMA, ) per il trattamento di pazienti  con NSCLC  KRAS G12C-mutato.  L’approvazione si basava sui risultati di studio clinico che mostrava un tasso di risposta al Sotorasib del 36% in pazienti già trattati con chemioterapia ed un inibitore del checkpoint immunitario PD-1.

Riportando i risultati del nuovo studio di fase II, i ricercatori guidati da Pasi Jänne, MD, PhD, Direttore del Lowe Center for Thoracic Oncology presso il Dana-Farber Cancer Institute, hanno potuto dimostrare che il trattamento con un diverso inibitore del KRAS G12C, l’Adagrasib, produceva un tasso di risposta obiettiva del 42,9 % e un tasso di sopravvivenza globale mediana di 12,6 mesi, anche qui, in 112 pazienti che avevano precedentemente ricevuto sia chemioterapia che immunoterapia.  Trentatré dei 112 pazienti studiati, poi, avevano metastasi al sistema nervoso centrale e qui il trattamento con Adagrasib otteneva un tasso di risposta del 33,3%.

“Questi dati evidenziano che l’inibizione del KRAS G12C può portare a benefici clinicamente significativi per i pazienti con questa forma di cancro ai polmoni”, ha affermato il Dr. Pasi “Le metastasi cerebrali sono difficili da trattare ed avere un agente farmacologico che mostra attività terapeutica in questo contesto è un avanzamento ed un movimento nella giusta direzione.

I pazienti con mutazioni KRAS G12C avevano finora poche opzioni terapeutiche, dopo la chemioterapia e l’immunoterapia iniziali”. 

Nello studio KRYSTAL-1, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 6,5 mesi e la durata mediana della risposta è stata di 8,5 mesi. Il farmaco orale è stato assunto due volte al giorno.

Poiché le cellule tumorali mutate con KRAS G12C in genere continuano a proliferare, si è ritenuto che possa essere necessaria un’inibizione prolungata dell’oncogene.  Di conseguenza, l’Adagrasib è stato ottimizzato per alcune proprietà favorevoli, tra cui una lunga emivita (23 ore) e la capacità di penetrare nel sistema nervoso centrale. 

Molto importante: l’attività clinica dell’Adagrasib è stata dimostrata anche in pazienti con altri tumori KRAS G12C-mutati, inclusi i tumori del colon-retto, del pancreas, delle vie biliari e altri tumori.

Rimini, 6-6-2022

Gianfranco Buccheri