Da anni ormai, sono entrati nell’uso comune termini come “terapia personalizzata” (terapia differente da malato a malato, in relazione alle particolari caratteristiche genetiche del tumore di ciascun paziente; qui maggiori informazioni) e “terapia mirata” (una terapia che non blocca la divisione cellulare di tutte le cellule colpendo sia quelle sane che quelle tumorali, ma mirata a particolari bersagli molecolari stimolanti la crescita tumorale).  Forse, è il momento di introdurre un nuovo concetto proposto inizialmente in un WorkShop dell’EMA di due anni fa: quello di una terapia basata su farmaci anticancro che funzionano, indipendentemente dalla sede e dall’istologia del cancro, nel tumore che abbia un particolare marker genetico.  Si tratta della “terapia con farmaci tumore-agnostici (o semplicemente terapia agnostica)”.

Il ruolo oncogenetico dei riarrangiamenti cromosomici in diverse neoplasie ematologiche e solide è ben conosciuto (per il cancro del polmone, ad esempio, il riarrangiamento ALK è ormai un dato acquisito).  I geni della famiglia NTRK  (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase) codificano tre recettori della chinasi correlata alla tropomiosina (TrKA, TrKB, TrKC), che consentono lo sviluppo del sistema nervoso centrale e periferico. I geni NTRK, similmente ad altri geni, sono soggetti a diverse alterazioni, comprese le fusioni.  Studi pre-clinici hanno dimostrato che le proteine ​​derivanti dalla fusione TRK promuovono l’oncogenesi e lo sviluppo tumorale. Numerosi studi clinici hanno valutato la sicurezza e l’efficacia degli inibitori del recettore della chinasi di fusione TRK, avendone dimostrato una incoraggiante attività antitumorale.  In particolare, Larotrectinib ed Entrectinib  sono emersi come potenti, sicuri ed efficaci inibitori di TRK.

Il LAROTRECTINIB (nome commerciale Vitrakvi) è un inibitore dei recettori della tropomiosina chinasi TrkA, TrkB e TrkC. È stato scoperto da Array BioPharma e concesso in licenza a Loxo Oncology nel 2013.  E’ dei primi di quest’anno il passaggio alla Bayer dei pieni diritti sul farmaco.

Larotrectinib è stato inizialmente insignito dello status di farmaco orfano nel 2015 per il sarcoma dei tessuti molli e ha ricevuto la designazione di terapia innovativa nel 2016 per il trattamento di tumori solidi metastatici con fusione NTRK (http://adisinsight.springer.com/drugs/800040495).  Alcuni risultati delle prime sperimentazioni cliniche sono stati annunciati nel 2017 (http://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/asco/65775). Il 26 novembre 2018, Larotrectinib è stato approvato dalla FDA americana. Nel settembre 2019 Larotrectinib è stato ufficialmente approvato dall’EMA in Europa per l’uso umano.

Larotrectinib è stato il primo farmaco specificamente sviluppato e approvato per il trattamento di qualsiasi tumore contenente determinate mutazioni (ovvero, ha ricevuto un’approvazione “agnostica” per quanto attiene il tipo di tumore).

In una recente presentazione al 44° ESMO Meeting di quest’anno a Madrid sono stati raccolti tutti i dati clinici disponibili -a quella data- sul farmaco.  Potremmo riassumerli così:

• Tasso di risposta obiettiva globale (ORR) di quasi l’80% in una popolazione di oltre 150 pazienti, incluso un ORR del 75% nei pazienti con metastasi cerebrali.
• Sopravvivenza libera da progressione di 28,3 mesi (valore mediano), con una sopravvivenza globale mediana di quasi quattro anni;
• Durata mediana della risposta (DOR) di 35,2 mesi  su 108 risposte obiettive confermate;
• Tossicità di solito lieve (grado  1-2),  con un 13% di pazienti che invece manifestavano una tossicità moderata-severa (grado 3-4).  Solo un paziente (su 150) dovette sospendere il trattamento per effetti avversi importanti;
• Specificamente, per gli 11 pazienti con cancro al polmone valutabili per la RRO, il tasso di risposta fu del 100% con 4 casi di risposta completa.

C’è anche da dire che la assoluta maggioranza dei 150 casi studiati finora non era vergine da trattamento, molti erano alla 2°, 3° o 4° linea di trattamento e ciò, ancora di più, enfatizza gli ottimi risultati della terapia “agnostica”.  Con quello che, per tanti versi, rimane ancora il trattamento standard della malattia metastatica del cancro al polmone (la chemioterapia), infatti, siamo abituati a ORR del 40-50% in prima linea, del 15% in seconda linea, e ancora peggio nelle linee successive.  Mentre la sopravvivenza mediana dall’inizio del trattamento difficilmente supera l’anno…

E’ evidente che questi dati sono molto incoraggianti e che autorizzano chi è affetto da un cancro al polmone avanzato a richiedere, sin dalla sua prima valutazione iniziale, la determinazione della presenza della fusione NTRK nel genoma del proprio tumore (vedi test per la fusione NTRK).  Ed anche -e soprattutto- chi è avanti nei trattamenti e vede assottigliarsi le possibilità di un ulteriore controllo della malattia con le opzioni terapeutiche che gli rimangono, deve far richiedere il test NTRK che potrebbe cambiare radicalmente le sue aspettative di vita.

Va detto, che se limitiamo lo sguardo al solo cancro del polmone, la certezza del beneficio è tutta da confermare in appositi studi clinici che riguardino specificamente la malattia in questione.

Boves, 22-12-19

Gianfranco Buccheri