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Cos’è la mutazione del gene ROS1?

di Lynne Eldridge MD , oncologo medico esperto di cancro del polmone

Traduzione di Elettra Feltrin

Vi è stato diagnosticato un cancro del polmone ed i medici vi hanno detto che risultate positivi alla mutazione ROS1? Di cosa si tratta? E come si tratta? Qual è la prognosi, e quali le differenze tra questo tumore e gli altri tumori polmonari?

Definizione della mutazione ROS1

La mutazione ROS1 è un’anomalia genetica che si verifica nelle cellule del tumore polmonare. I geni sono parte dei nostri cromosomi che codificano, per esempio, il colore degli occhi. I geni programmano anche le proteine che regolano la crescita e la divisione delle cellule. Quando uno di questi geni è danneggiato (mutato) programma una proteina anormale che a sua volta potrebbe generare funzioni anormali quali la crescita di un cancro. Un gene può essere rappresentato come una serie di lettere che compongono le parole. Se le lettere non sono in ordine esatto, le parole risultano sbagliate. L’espressione “riarrangiamento del gene” significa che le lettere del gene sono state riarrangiate per formare una parola anormale. La “traslocazione del gene” significa che le lettere del gene ROS1 sono state attaccate ad un altro gene, il che ancora una volta determina la formazione di una parola anormale.

Cosa succede quando il gene ROS1 è mutato?

Non tutte le mutazioni genetiche sono uguali. Alcuni geni programmano delle proteine che fungono da “direttori d’orchestra” (driver) per lo sviluppo di determinate funzioni cellulari. Il gene ROS1 codifica una proteina che svolge il ruolo di “driver”, con ruolo primario nella crescita e divisione delle cellule. In presenza di un gene mutato, la proteina anormale potrebbe quindi condurre ad una crescita e ad una divisione anormale delle cellule. Questa proteina, una delle numerose “chinasi” (enzimi ) che attivano il metabolismo della tirosina , invia dei segnali al DNA della cellula e gli comunica quando dividersi e quando moltiplicarsi. Domandandosi se un inibitore della tirosin-chinasi che funziona bene in un’altra mutazione genetica -il riarrangiamento ALK-, i ricercatori hanno testato un farmaco normalmente utilizzato con successo per i tumori ALK-positivi.

E, sorprendentemente, quel farmaco funzionava anche nei tumori ROS1 positivi, ed in maniera ancora più potente!

Il tumore polmonare ROS1 positivo

Il tumore polmonare ROS1 positivo è un tumore positivo alla mutazione del gene ROS1 – una delle mutazioni driver responsabili del cancro polmonare. La positività ROS1 si riscontra soltanto in una percentuale compresa tra l’1 ed il 2% dei tumori polmonari ma, alla luce della vasta diffusione del carcinoma polmonare, rappresenta comunque un’ampia fascia di persone ammalate. La mutazione del gene ROS1 è stata riscontrata anche nel glioblastoma multiforme, un tipo di tumore cerebrale, e nel cancro delle vie biliari (colangiocarcinoma).

Bisogna enfatizzare il fatto che la mutazione di cui stiamo parlando è una mutazione acquisita che, a differenza di molte mutazioni che sono presenti fin dalla nascita e possono predisporre alla contrazione del cancro, non è presente dalla nascita. Quindi i figli di persone con mutazione ROS1 non ereditano questa mutazione.

Quali categorie di pazienti hanno maggiori probabilità di risultare ROS1 positive?

La mutazione del gene ROS1 al momento è stata riscontrata soltanto nel tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e, all’interno di questa categoria, soltanto in soggetti affetti da adenocarcinoma. La mutazione non è stata riscontrata in soggetti positivi alla mutazione EGFR o KRAS o al riarrangiamento ALK.

Rispetto agli altri tipi di tumore polmonare, uno studio del 2015 aveva evidenziato quanto segue:

› L’età media dei soggetti con mutazione ROS1 era di 50,5 anni, mentre l’età media dei soggetti affetti da cancro polmonare è di 72 anni.
› La mutazione del gene ROS1 si riscontrava prevalentemente nella popolazione femminile, con una percentuale del 64,5% dei casi, mentre il cancro del polmone è generalmente più comune negli uomini che nelle donne.
› La maggior parte della popolazione positiva al gene, rientrava nella categoria dei non fumatori con un tasso del 67,7%. Ed infatti il cancro del polmone colpisce anche i non fumatori: il 20% di cancro polmonare femminile si riscontra in soggetti che non hanno mai fumato.
› Fra persone con adenocarcinoma, il 3,1% presentava la mutazione del gene ROS1 mentre, come già detto, l’incidenza della mutazione ROS1 è del 1-2% nella popolazione generale di pazienti affetti da NSCLC.

Chi si dovrebbe sottoporre al test?

Si ritiene che chiunque sia affetto da tumore polmonare non a piccole cellule, soprattutto se adenocarcinoma, dovrebbe sottoporsi ad un test di mutazione genetica (profilo genetico). Il test è particolarmente importante nella popolazione giovane affetta da tumore del polmone, che presenta un’alta incidenza di mutazioni trattabili e potrebbe avere una risposta positiva ai trattamenti previsti per questa mutazione, conosciuti come gli inibitori della chinasi della tirosina. Dal momento che i non fumatori presentano un alto tasso di mutazione ROS1, è molto importante che questa categoria si sottoponga al test.

Diagnosi

Le possibilità di testare la positività al ROS1 nei pazienti affetti da carcinoma polmonare sono molte limitate: il test si può effettuare soltanto su un campione di tessuto polmonare in seguito da una biopsia polmonare o ad un intervento chirurgico. In futuro si spera che diventi possibile arrivare ad una corretta diagnosi anche tramite la biopsia liquida, un test effettuato su un semplice campione di sangue prelevato dal paziente, ma oggi non è ancora possibile. La metodologia del test prevede l’immuno-istochimica e la fluorescenza con ibridazione in situ (FISH): si stanno effettuando degli studi atti a verificare quale delle due tecniche sia la migliore.

Poiché i soggetti che presentavano positività ROS1 non riportano positività all’EGFR e al KRAS, e nemmeno riarrangiamento ALK, il test si effettua generalmente in quei soggetti che risultano negativi a queste mutazioni. Di solito si usa l’espressione “NSCLC triplo negativo” che non si deve confondere con il cancro del seno triplo negativo che è una questione totalmente differente. Uno studio ha evidenziato come pazienti risultati negativi a KRAS ed EGFR, nel 25% dei casi avevano una positività per ALK o fusione di gene ROS1.

Trattamento del cancro polmonare ROS1 positivo

Il trattamento mirato per il cancro del polmone ROS1 positivo è rappresentato dal farmaco Xalkori (crizotinib) che è stato segnalato dalla FDA (nell’aprile 2015) come farmaco rivoluzionario e la sua approvazione è attesa a breve. Si raccomanda il suo uso sia nella terapia di prima linea che di seconda linea. Questo argomento sarà approfondito nella sezione terapie mirate.

Resezione chirurgica – Nei soggetti con stadiazione da I a IIIA l’intervento chirurgico può rappresentare un’opzione. Non tutti i tumori polmonari a questi stadi sono operabili ma, in caso in cui lo fossero, la resezione chirurgica può offrire una chance di cura.

Chemioterapia – I farmaci chemioterapici possono essere utilizzati in aggiunta alla terapia molecolare. I tumori polmonari positivi per ROS1 sono particolarmente sensibili al chemioterapico Alimta (Pemetrexed) con un tasso di risposta superiore al 50%, come riportato in uno studio.

Terapie mirate – Xalkori (Crizotinib) è un inibitore della tirosin-chinasi originariamente approvato per il cancro del polmone ALK positivo, ed il suo utilizzo è raccomandato in prima linea, vale a dire prima che sia stato intrapreso qualsiasi altro tipo di trattamento, ma anche in soggetti che sono già stati precedentemente trattati. Questo farmaco è stato approvato per il cancro polmonare ALK positivo nel 2013. Destò molto entusiasmo la scoperta, occorsa durante uno studio clinico in fase I, di una risposta ancora maggiore al farmaco in soggetti con mutazione ROS1. In quello studio, la percentuale di soggetti con risposta al farmaco si attestava tra il 70 e l’80%. Ad aprile 2015, il farmaco è stato segnalato come trattamento rivoluzionario dei tumori polmonari positivi a ROS1.

Studi clinici – Altri farmaci, soprattutto a bersaglio molecolare, sono oggetto di studi clinici per soggetti affetti da tumore polmonare positivo a ROS1. Fra questi vi è Zykadia (Ceritinib), un farmaco simile al Crizotinib, che come quest’ultimo è già stato approvato per il tumore polmonare ALK positivo. Altri farmaci oggetto di studio sono: il Cometriq (Cabazantinib), più avanti menzionato ed il Foretinib. Per maggiori informazioni sugli studi clinici per il cancro del polmonare potete contattare il free clinical matching service a disposizione di tutti i malati affetti da questa patologia.

Tumore polmonare ROS1 positivo con secondarismi celebrali

Anche il tumore polmonare positivo alla mutazione ROS1 si diffonde spesso al cervello. Si stima che il 25-40% dei pazienti a cui è stato diagnosticato il NSCLC svilupperà metastasi cerebrali nei primi due anni di trattamento.

Purtroppo il farmaco Xalkori (crizotinib) non agisce sulle metastasi cerebrali; come altri farmaci, anche il crizotinib non è in grado di superare la barriera emato-encefalica che è un’unità anatomico-funzionale che ha lo scopo di proteggere il tessuto cerebrale dalle tossine presenti nel sangue.

La radioterapia in soggetti affetti da metastasi cerebrali di natura polmonare si dimostra efficace e si è scoperto che i tumori con riarrangiamento del ROS1 sono particolarmente sensibili a questo tipo di trattamento. La radioterapia può essere somministrata in modi diversi:

Radioterapia stereotasica – La dose di radiazioni è localizzata a determinati punti del cervello tramite il “cyberknife” o il “gamma knife”.

Radioterapia panencefalica – Le radiazioni si indirizzano all’intero cervello.

La scelta tra questi due tipi di trattamento è ad oggi oggetto di dibattito. La radioterapia stereotassica, trattando soltanto piccole porzioni di cervello, ha degli effetti collaterali minori; dall’altro lato la radioterapia panencefalica può ridurre la probabilità di ricorrenti metastasi cerebrali, evento molto probabile in pazienti che già hanno sviluppato metastasi cerebrali. Nella scelta tra le due opzioni terapeutiche, il numero di lesioni gioca un ruolo fondamentale. E’ più probabile che pazienti con poche lesioni (dalle 3 alle 4 metastasi cerebrali) siano sottoposti a terapia stereotassica rispetto a soggetti con metastasi multiple.

Resistenza

I pazienti potrebbero sviluppare una resistenza allo Crizotinib in seguito a successive mutazioni acquisite. Un nuovo farmaco, il Cometriq (Cabozantinib) si sta dimostrando molto promettente nei primi studi e sembra che sia in grado di superare la resistenza provocata da una mutazione genetica secondaria.

Prognosi

I tumori polmonari ROS1 positivi tendono ad essere molto aggressivi ed a metastatizzare, ma al tempo stesso presentano una risposta senza precedenti alla terapia mirata. Dal momento che il trattamento è stato approvato soltanto di recente, è difficile stimare quale sarà l’aspettativa di vita mediana, ma i dati raccolti finora sono incoraggianti. Da uno studio emerge che il tempo medio di efficacia del farmaco è di 17 mesi, e la maggior parte della popolazione trattata ha risposto positivamente al farmaco. Si spera che, nel tempo in cui pazienti dovessero risultare resistenti a questo farmaco, si siano già trovati altri farmaci in grado di sostituirsi al farmaco che ha perso di efficacia. Come abbiamo precedentemente evidenziato, ci sono dei segnali che stanno andando in questa direzione. Speriamo che in futuro il cancro del polmone ROS1 positivo possa essere trattato alla stregua di una malattia cronica come il diabete. Nonostante il cancro del polmone avanzato non sia ad oggi guaribile, si spera che possa divenire controllabile.

Supporto

Nessuno può essere lasciato solo contro il cancro del polmone. Essere coinvolti in una community che si occupa di cancro del polmone ha dei risvolti positivi, anche nelle persone che tendenzialmente sono ostili ai gruppi. Visto che la mutazione ROS1 non è molto comune, sarà difficile trovare all’interno della vostra comunità qualcuno che presenti questo tipo di mutazione e che stia affrontando lo stesso vostro carico di tensione fisica ed emotiva. Nel 2015, durante il summit della speranza organizzato da LUNGevity, si è costituito un gruppo di persone che è risultato positivo al ROS1. Questo è un momento entusiasmante per chi sta lottando contro il cancro del polmone: i pazienti sono allo stesso fianco dei medici non solo per capire la malattia, ma anche per offrire nuovi stimoli alle ricerche che ancora si devono effettuare.

Fonti bibliografiche:

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