Il microcitoma (SCLC) – dai PDQ del NCI

Gli studi hanno valutato il ruolo degli inibitori del checkpoint immunitario (inibitori della proteina per la morte programmata della cellula [PD-1] o del ligando della proteina per la morte programmata [PD-L1]) nel trattamento in prima linea di pazienti con SCLC in stadio esteso. Due inibitori della PD-L1, atezolizumab e durvalumab, hanno dimostrato un prolungamento della sopravvivenza globale (OS), quando combinati alla chemioterapia con platino ed etoposide, rispetto allo stesso regime di chemioterapia di combinazione da sola. (Fare riferimento alla sezione sulla chemioterapia combinata di questo sommario per ulteriori informazioni.)

1. Atezolizumab. IMpower133 (NCT02763579), uno studio di fase III in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato, ha confrontato quattro cicli di carboplatino ed etoposide con Atezolizumab (n = 201) o placebo (n = 202), seguito da mantenimento con atezolizumab o placebo (secondo la randomizzazione originale) fino ad effetti tossici inaccettabili, progressione della malattia o nessun beneficio aggiuntivo.

▪ All’analisi provvisoria pianificata per OS, con un follow-up mediano di 13,9 mesi, l’OS mediana era di 12,3 mesi nel gruppo Atezolizumab e 10,3 mesi nel gruppo placebo (hazard ratio [HR] per morte, 0,70; intervallo di confidenza al 95% [CI], 0,54-0,91; P = 0,007).

▪ La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è stata di 5,2 mesi per il gruppo atezolizumab e 4,3 mesi per il gruppo placebo (HR per progressione o morte, 0,77; IC al 95%, 0,62-0,96; P = 0,02).

▪ Il tasso di eventi tossici era simile per entrambi i bracci, in linea con gli eventi avversi noti dei singoli agenti terapeutici. Eventi avversi di grado 3 o 4 si sono verificati nel 56,6% dei pazienti nel gruppo atezolizumab e nel 56,1% dei pazienti nel gruppo placebo.

2 Durvalumab. CASPIAN (NCT03043872) era uno studio di fase III randomizzato che ha assegnato pazienti al Durvalumab più platino-etoposide (n = 268), Durvalumab più Tremelimumab (un inibitore CTLA4) più platino-etoposide (n = 268) o platino -etoposide da solo (n = 269). Nei bracci di immunoterapia, i pazienti hanno ricevuto quattro cicli di platino-etoposide più Durvalumab con o senza Tremelimumab, seguiti da mantenimento di Durvalumab fino a intolleranza o progressione della malattia o fino a quando non sono stati soddisfatti altri criteri di sospensione. Nel braccio della sola chemioterapia, potevano essere somministrati fino a sei cicli, oltre all’irradiazione cranica profilattica, a discrezione dello sperimentatore. Al momento dell’analisi provvisoria pianificata del sistema operativo, il gruppo durvalumab più platino-etoposide ha raggiunto la soglia predefinita per il significato statistico.

• L’OS mediana era di 13,0 mesi nel gruppo durvalumab più platino-etoposide rispetto a 10,3 mesi nel gruppo platino-etoposide (HR per OS, 0,73; IC al 95%, 0,59-0,91; P = 0,0047).

• Il tasso di eventi tossici era simile in entrambi i bracci, in linea con gli eventi avversi noti dei singoli agenti. Eventi di grado 3 o 4 si sono verificati nel 62% dei pazienti in entrambi i bracci dello studio.

La chemioterapia per i pazienti con SCLC in stadio esteso (ED) viene comunemente somministrata come combinazione a due farmaci di platino ed etoposide in dosi associate ad effetti tossici almeno moderati (come nello SCLC in stadio limitato). Il cisplatino è associato a significativi effetti tossici e richiede un’idratazione con liquidi infusi per via parenterale, che può essere problematica nei pazienti con malattie cardiovascolari. Il carboplatino è anch’esso attivo nel SCLC, viene dosato in base alla funzione renale ed è associato a minori effetti tossici non ematologici.

Altri regimi sembrano produrre risultati di sopravvivenza simili ma sono stati studiati in modo meno approfondito o sono in uso meno comune.

Le dosi e i tempi utilizzati nei programmi attuali producono tassi di risposta complessivi dal 50% all’80% e tassi di risposta completi dallo 0% al 30% nei pazienti con ED.

Le metastasi intracraniche da carcinoma a piccole cellule possono rispondere alla chemioterapia altrettanto facilmente delle metastasi in altri organi.

Evidenze (regimi standard):

1. Sono state pubblicate due meta-analisi che valutano il ruolo delle combinazioni di platino rispetto alle combinazioni di non platino.

▪ Un’analisi di Cochrane non ha identificato una differenza nella sopravvivenza a 6-, 12 o 24 mesi.

▪ Una meta-analisi di 19 studi pubblicati tra il 1981 e il 1999 ha mostrato un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza per i pazienti sottoposti a chemioterapia a base di platino rispetto a quelli che non hanno ricevuto un agente al platino.

2. Il gruppo di oncologi greci (HOG) ha condotto uno studio di fase III confrontando cisplatino ed etoposide con carboplatino più etoposide. La sopravvivenza mediana è stata di 11,8 mesi nel braccio con cisplatino e 12,5 mesi nei pazienti trattati con carboplatino. Sebbene questa differenza non fosse statisticamente significativa, va considerato che lo studio era sottodimensionato per dimostrare l’equivalenza dei due regimi di trattamento in pazienti con LD o ED.

Evidenze scientifiche (altri regimi chemioterapici combinati):

1. Irinotecan. Cinque studi e due meta-analisi hanno valutato la combinazione di etoposide e cisplatino rispetto a irinotecan e cisplatino. Solo uno degli studi ha mostrato la superiorità della combinazione irinotecan e cisplatino. Gli studi successivi e le meta-analisi confermano che i regimi forniscono benefici clinici equivalenti con diversi profili di tossicità. I regimi di irinotecan e cisplatino hanno portato a episodi meno frequenti di anemia, neutropenia e trombocitopenia di grado 3-4, ma più vomito e diarrea di grado 3-4 rispetto ai regimi di etoposide e cisplatino. I decessi correlati al trattamento erano comparabili tra i due gruppi.

2. Topotecan. In uno studio randomizzato su 784 pazienti, la combinazione di topotecan orale somministrato con cisplatino per 5 giorni non è risultata superiore a etoposide e cisplatino. Il tasso di sopravvivenza a 1 anno era del 31% (IC 95%, 27% –36%) ed era considerato non inferiore, poiché la differenza di -0,03 soddisfaceva i criteri predefiniti di non più del 10% di differenza assoluta nella sopravvivenza ad 1 anno

3. Paclitaxel. Nessun beneficio di sopravvivenza coerente è derivato dall’aggiunta di paclitaxel a etoposide e cisplatino. [

Evidenza scientifica (durata del trattamento):

1. La durata ottimale della chemioterapia non è chiaramente definita, ma non si verifica alcun evidente miglioramento della sopravvivenza quando la durata della somministrazione del farmaco supera i 6 mesi.

2. Non sono disponibili chiare evidenze, provenienti da studi randomizzati, che dimostrino che la chemioterapia di mantenimento migliori la durata della sopravvivenza. Tuttavia, una meta-analisi di 14 studi pubblicati e randomizzati ha valutato positivamente il beneficio della terapia di mantenimento riportando una OS aumentata ad 1 anno del 9% e del 4% a 2 anni.

Evidenza scientifica (intensificazione della dose):

1. Il ruolo dell’aumento della dose nei pazienti con SCLC rimane poco chiaro. I primi studi hanno dimostrato che il trattamento sotto dosato ne comprometteva l’esito e suggerito che l’intensificazione precoce della dose potesse migliorare la sopravvivenza. Alcuni studi clinici hanno esaminato l’uso di fattori stimolanti di crescita per supportare la chemioterapia intensificata nel SCLC. Questi studi hanno prodotto risultati contrastanti.

• Quattro studi hanno dimostrato che un modesto aumento dell’intensità della dose (25% -34%) era associato a un significativo miglioramento della sopravvivenza, senza compromettere la qualità della vita (QOL).

• Due dei tre studi che avevano esaminato diverse combinazioni di intervallo, dose per ciclo e numero di cicli non hanno mostrato alcun vantaggio.

• La sperimentazione dell’Organizzazione Europea per la Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC-08923) ha riportato un confronto randomizzato di ciclofosfamide a dose standard, doxorubicina ed etoposide somministrati ogni 3 settimane per cinque cicli rispetto a un trattamento intensivo somministrato al 125% della dose ogni 2 settimane per quattro cicli con supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF). L’intensità della dose mediana erogata era superiore del 70% nel braccio sperimentale; la dose cumulativa mediana era simile in entrambi i bracci. Non c’era differenza tra i gruppi di trattamento nella sopravvivenza mediana o di 2 anni.

▪ Uno studio randomizzato di fase III ha confrontato ifosfamide, cisplatino ed etoposide (ICE), che è stato somministrato ogni 4 settimane, con ICE due volte alla settimana con G-CSF e supporto di sangue autologo. Nonostante abbia raggiunto un’intensità di dose relativa di 1,84 nel braccio con accelerazione della dose, non vi era alcuna differenza nel tasso di risposta (88% vs. 80%, rispettivamente), sopravvivenza mediana (14,4 vs. 13,9 mesi, rispettivamente) o sopravvivenza a 2 anni (19% vs. 22%, rispettivamente) per il trattamento a dosaggio elevato rispetto al trattamento standard. I pazienti che hanno ricevuto un trattamento a dosi forti hanno trascorso meno tempo nel trattamento e hanno avuto minori episodi di infezione.

▪ Uno studio randomizzato di fase II di identico obiettivo ha riportato una sopravvivenza mediana significativamente migliore per il braccio con dosaggio forte (rispettivamente 29,8 contro 17,4 mesi; P = 0,02) e sopravvivenza a 2 anni (62% vs. 36%, rispettivamente ; P = .05). Tuttavia, date le dimensioni ridotte dello studio (solo 70 pazienti), questi risultati devono essere utilizzati con cautela.

Fattori che influenzano il trattamento con chemioterapia

1. Stato di validità (Performance Status).

Più pazienti con ED SCLC presentano uno situazione clinica notevolmente compromessa al momento della diagnosi rispetto ai pazienti con LD. Tali pazienti hanno una prognosi sfavorevole e tollerano scarsamente la chemioterapia aggressiva o la terapia a modalità combinata. Per questi pazienti sono stati sviluppati regimi bisettimanali per via endovenosa, orale e a basso dosaggio per singolo agente.

Studi prospettici e randomizzati hanno dimostrato che i pazienti con una prognosi sfavorevole che sono trattati con regimi convenzionali vivono più a lungo di quelli trattati con un singolo agente, regimi a basso dosaggio o cicli abbreviati di terapia. Uno studio che confronta la chemioterapia ogni 3 settimane con il trattamento somministrato come richiesto per il controllo dei sintomi ha mostrato un miglioramento della qualità della vita in quei pazienti che ricevono un trattamento regolare.

Altri studi hanno testato i regimi intensivi di uno o due farmaci. Uno studio condotto dal Medical Research Council ha dimostrato un’efficacia simile per un regime di etoposide-plus-vincristina e un regime a quattro farmaci. Quest’ultimo regime era associato a un maggior rischio di effetti tossici e morte precoce, ma era superiore rispetto alla palliazione dei sintomi e al disagio psicologico. Studi che hanno confrontato un trattamento orale conveniente con etoposide orale come mono-farmaco rispetto alla terapia di combinazione ha mostrato che il tasso di risposta globale e l’OS erano significativamente peggiori nel braccio etoposide orale.

2) Età

Analisi di sottogruppi di studi di fase II e fase III su pazienti con SCLC per età hanno mostrato che gli effetti tossici cardiaci indotti dalla doxorubicina e la mielosoppressione erano più gravi nei pazienti più anziani rispetto ai pazienti più giovani e che l’incidenza della morte correlata al trattamento tendeva ad essere più elevata nei pazienti più anziani. Circa l’80% dei pazienti più anziani, tuttavia, ha ricevuto un trattamento ottimale e la loro sopravvivenza era paragonabile a quella dei pazienti più giovani. I regimi chemioterapici standard per la popolazione generale potrebbero essere applicati a pazienti più anziani in buone condizioni generali (vale a dire, stato di validità di 0–1, normale funzione d’organo e nessuna comorbidità). Non ci sono prove di una differenza nel tasso di risposta, sopravvivenza libera da malattia (DFS) o OS nei pazienti più anziani rispetto ai pazienti più giovani.

La radioterapia in siti di malattia metastatica che non siano immediatamente mitigati dalla chemioterapia, in particolare per metastasi cerebrali, epidurali od ossee, è un’opzione di trattamento standard per i pazienti con SCLC ED. Le metastasi cerebrali sono trattate con radioterapia a tutto il cervello.

La radioterapia toracica viene talvolta somministrata per la sindrome della vena cava superiore, ma la sola chemioterapia, con radiazioni riservate ai pazienti che non rispondono, è un trattamento iniziale appropriato

I pazienti con ED trattati con chemioterapia che hanno ottenuto una risposta possono essere considerati per la radioterapia toracica.

Evidenza scientifica (radioterapia toracica):

1. Uno studio randomizzato su 498 pazienti, che hanno risposto dopo aver ricevuto da quattro a sei cicli di chemioterapia, ha confrontato la radioterapia toracica con 30 Gy in 10 frazioni contro nessuna radioterapia. Tutti i pazienti hanno ricevuto PCI

• L’OS era l’obiettivo primario dello studio e non fu statisticamente diverso tra i due gruppi a 1 anno (33% per il gruppo di radioterapia toracica rispetto al 28% per il gruppo di controllo, P = 0,066).
• Tuttavia, in un’analisi secondaria, l’OS a 2 anni era del 13% nel gruppo irradiato al torace (IC 95%, 9-19) rispetto al 3% del gruppo di controllo (IC 95%, 2-8; P = 0,004) . L’OS durante l’intero corso del follow-up non è stato segnalato.
• La radioterapia toracica ha prodotto una PFS a 6 mesi del 24% nel gruppo con radiazioni toraciche (IC 95%, 19-30) rispetto al 7% nel gruppo di controllo (IC 95%, 4-11; P = .001).
• Le recidive intra-toraciche, isolate (19,8% vs. 46,0%) o in combinazione con recidive in altri siti (43,7% vs. 79,8%), sono state ridotte di circa il 50%.
•  La radioterapia toracica è stata ben tollerata