Il microcitoma (SCLC) – dai PDQ del NCI

Chemioterapia

Sebbene sia stato dimostrato che la chemioterapia di seconda linea produce regressione tumorale, le risposte sono generalmente di breve durata; la sopravvivenza mediana è raramente superiore a 12 mesi e in genere inferiore a 6 mesi dopo la terapia di seconda linea.  L’ampiezza della risposta alla chemioterapia di prima linea predice il grado di risposta alla successiva terapia di seconda linea.

Come in altri tumori chemio-sensibili (ad es. Linfoma di Hodgkin e carcinoma epiteliale ovarico), sono state descritte due categorie principali di pazienti sottoposti a chemioterapia di seconda linea: pazienti sensibili e pazienti resistenti. I primi hanno una risposta alla prima linea che dura più di 90 giorni dopo il completamento del trattamento. Questi pazienti hanno il massimo beneficio dalla chemioterapia di seconda linea. I pazienti con malattia sensibile rispondono allo stesso regime iniziale in circa il 50% dei casi; tuttavia, possono derivarne effetti tossici cumulativi.  I pazienti resistenti o non hanno risposto alla chemioterapia di prima linea o hanno risposto solo inizialmente, ma hanno avuto una recidiva entro 90 giorni dal completamento della terapia primaria.  I risultati degli studi di fase II su farmaci come topotecan, irinotecan e gemcitabina indicano che i tassi di risposta agli agenti variano a seconda che i pazienti abbiano malattie sensibili, resistenti o refrattarie

Topotecan è una chemioterapia standard per lo SCLC ricorrente. I pazienti con malattie sensibili possono ottenere una risposta a numerosi agenti tra cui topotecan, irinotecan, taxani, vinorelbina, paclitaxel o gemcitabina. I tassi di risposta per gli agenti combinati sono generalmente più alti di quelli riportati per i singoli agenti e uno studio di fase III ha riportato un miglioramento della sopravvivenza per i pazienti con malattie sensibili che sono trattati con cisplatino, etoposide e irinotecan in associazione; tuttavia, sono stati osservati tassi di tossicità più elevati.

Evidenze scientifiche (topotecan e altri agenti chemioterapici): 1. Un confronto randomizzato di trattamento di seconda linea con ciclofosfamide, doxorubicina e vincristina (CAV) o topotecan in pazienti con malattia sensibile non ha riportato differenze significative nei tassi di risposta o nella sopravvivenza, ma la palliazione dei sintomi comuni del carcinoma polmonare era migliore con topotecan.

2. Uno studio di fase III che ha confrontato la chemioterapia con la migliore terapia di supporto (BSC) in pazienti con recidiva di SCLC ha dimostrato che l’aggiunta di topotecan orale a BSC ha aumentato significativamente la sopravvivenza globale (OS) e ha portato a un migliore controllo dei sintomi rispetto al solo BSC. Lo studio ha arruolato 141 pazienti con SCLC recidivante, chemiosensibile o chemoresistente, che non erano adatti per un’ulteriore chemioterapia endovenosa standard. I tempi mediani di sopravvivenza per i pazienti trattati con topotecan più BSC sono stati 25,9 settimane contro 13,9 settimane per il solo BSC (P = 0,01).

3. Uno studio randomizzato di fase III (CWRU-SKF-1598 [NCT00003917]) su 304 pazienti ha valutato l’uso di topotecan orale (2,3 mg / m2 / giorno per 5 giorni ogni 21 giorni) o topotecan per via endovenosa (1,5 mg / m2 / giorno per 5 giorni ogni 21 giorni). I tassi di risposta confermati sono stati rispettivamente del 18,3% e del 21,9%. Anche gli endpoint secondari della sopravvivenza mediana e dei tassi di sopravvivenza a 1 anno erano simili (33 settimane contro 35 settimane e 33% contro 29%, rispettivamente). I pazienti che avevano ricevuto topotecan orale hanno manifestato meno neutropenia di grado 4 (47% vs. 64,2%) ma più diarrea di tutti i gradi (35,9% vs. 19,9%) rispetto a topotecan per via endovenosa. L’analisi della qualità della vita (QOL) (usando un questionario QOL non validato) non ha mostrato differenze significative tra i due bracci.

4. In uno studio di fase III (Registro degli Studi Clinici: UMIN000000828) condotto in Giappone, 180 pazienti con SCLC in stadio esteso, che avevano risposto alla chemioterapia di prima linea con doppietta a base di platino, ma avevano avuto progressione della malattia solo dopo 90 giorni il completamento della chemioterapia, sono stati assegnati in modo casuale, in rapporto 1: 1, a topotecan per via endovenosa per quattro cicli, che è lo standard di cura, o a cinque cicli di 2 settimane di cisplatino, etoposide e irinotecan.

• L’endpoint primario di OS è risultato significativamente prolungato con la combinazione di cisplatino, etoposide e irinotecan (18,2 mesi; intervallo di confidenza al 95% [CI], 15,7-20,6) rispetto al solo topotecan (12,5 mesi; IC al 95%, 10,8-14,9 ; rapporto di rischio, 0,67; 90% CI, 0,51-0,88; P = 0,0079).

• la tossicità di grado 3-4 era più alta nei pazienti trattati con il regime di associazione; le tossicità includevano neutropenia febbrile (31% per il braccio combinato cisplatino, etoposide e irinotecan contro il 7% per il solo topotecan) e trombocitopenia (41% per il braccio combinato contro il 28% per il solo topotecan).

Modulazione del checkpoint immunitario

Studi clinici hanno dimostrato risposte durature in alcuni pazienti con SCLC in stadio esteso, in progressione dopo una prima chemioterapia a base di platino; tuttavia, nessuna delle risposte obiettive era completa. Data la scarsità di opzioni terapeutiche e la prognosi infausta per questi pazienti, le opzioni da considerare includono nivolumab con o senza ipilimumab per i pazienti non selezionati in base ai livelli di PD-L1 o pembrolizumab per pazienti con malattia positiva per PD-L1. Sono attesi i risultati degli studi di fase III che utilizzano gli stessi approcci.

Nivolumab con o senza ipilimumab

Evidenza scientifica (nivolumab con o senza ipilimumab):

1. In uno studio di fase I-II (NCT01928394), 216 pazienti con SCLC in stadio esteso, la cui malattia era progredita dopo uno o più regimi chemioterapici (almeno uno dei quali era a base di platino), sono stati assegnati a ricevere nivolumab ogni 2 settimane fino a progressione della malattia o un programma iniziale di quattro cicli di nivolumab più ipilimumab ogni 3 settimane, seguito da nivolumab con o senza mantenimento di ipilimumab fino alla progressione della malattia. Le dosi di nivolumab e ipilimumab differivano tra i regimi assegnati. L’endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva basato sulla valutazione dello stesso sperimentatore.

• Una risposta obiettiva è stata raggiunta in dieci su 98 pazienti trattati con nivolumab a 3 mg / kg (10% dei casi); in uno (33%) di tre pazienti trattati con nivolumab a 1 mg / kg più ipilimumab a 1 mg / kg; in 14 (23%) di 61 trattati con nivolumab a 1 mg / kg più ipilimumab a 3 mg / kg; e in dieci (19%) di 54 trattati con nivolumab a 3 mg / kg più ipilimumab a 1 mg / kg.

• Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o 4 si sono verificati in 13 (13%) dei pazienti trattati con nivolumab a 3 mg / kg, in 18 (30%) di coloro che hanno ricevuto nivolumab a 1 mg / kg più ipilimumab a 3 mg / kg e in dieci (19%) di coloro che avevano ricevuto nivolumab a 3 mg / kg più ipilimumab a 1 mg / kg.

• La tossicità di grado 3-4 é stata del 13% con nivolumab in mono-terapia e del 19-30% con combinazioni di nivolumab e ipilimumab.

• Tre pazienti sono deceduti per eventi avversi correlati al trattamento.

• In generale, le risposte sono state durature e il follow-up a lungo termine è in corso.

Pembrolizumab

Evidenze scientifiche (pembrolizumab): 1. Nello studio di fase Ib, KEYNOTE-028 (NCT02054806), 24 pazienti, che erano stati pretrattati con platino, avevano un PD-L1-positivo (espressione del PD-L1 in ≥ 1% delle cellule tumorali) e uno SCLC in stadio esteso, hanno ricevuto pembrolizumab a 10 mg / kg ogni 3 settimane per un massimo di 24 mesi. Gli endpoint primari erano sicurezza, tollerabilità e tasso di risposta obiettiva.

• Due pazienti hanno manifestato tossicità di grado da 3 a 5 e il tasso di risposta obiettiva era del 33% (IC al 95%, 16% -55%).

Terapia palliativa

I pazienti con recidive del sistema nervoso centrale (CNS) possono spesso ottenere la mitigazione dei sintomi con chemioterapia aggiuntiva e / o radioterapia. Una revisione retrospettiva ha mostrato che il 43% dei pazienti trattati con chemioterapia aggiuntiva al momento della ricaduta del SNC ha risposto alla chemioterapia di seconda linea. La maggior parte dei pazienti trattati con radioterapia ottiene risposte obiettive e miglioramenti dopo la radioterapia.

Alcuni pazienti con lesioni endo-bronchiali tumorali che ostruiscono o comprimono esternamente il bronco hanno raggiunto con successo la palliazione dei loro sintomi con la terapia laser endo-bronchiale (solo per le lesioni endo-bronchiali) e / o la brachiterapia. Gli stent metallici espandibili possono essere inseriti in sicurezza in anestesia locale tramite il broncoscopio, il che si traduce in un miglioramento dei sintomi e della funzione polmonare nei pazienti con ostruzione neoplastica delle vie aeree. I pazienti con tumore intra-toracico in progressione dopo il fallimento della chemioterapia iniziale possono ottenere risposte tumorali significative, attenuazione dei sintomi e controllo locale a breve termine con la radioterapia esterna. Solo raramente il paziente, tuttavia, sperimenterà una sopravvivenza prolungata, dopo aver ricevuto la radioterapia di salvataggio.