Nel carcinoma non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico, lo standard terapeutico per la prima linea di trattamento rimane la chemioterapia a due farmaci di cui uno deve essere un derivato del platino (cis- o carboplatino): http://www.alcase.it/educational/linee-guida-internazionali/. Quanto detto è valido a meno che non siano state dimostrate mutazioni trattabili efficacemente con farmaci a bersaglio molecolare (a cominciare dal classico Gefitinib, il quale, detto per inciso, è stato appena approvato dall’ente regolatorio dei farmaci americano (FDA) come trattamento di prima linea nei casi EGFR positivi: http://www.astrazeneca-us.com/media/press-releases/Article/20150713-iressa-approved-by-the-fda).

Lo standard terapeutico per la seconda linea di trattamento, sempre nei casi senza mutazioni genetiche trattabili o nei casi in cui queste non siano note (il che -per inciso- non dovrebbe quasi più verificarsi, almeno per un buona parte dei pazienti con NSCLC, essendo da anni fortemente raccomandato il test EGFR ed ALK a tutti i nuovi casi con adenocarcinoma già al momento della diagnosi: http://www.alcase.it/2013/05/linee-guida-internazionali-egfr-alk-2/) rimane ancora la chemioterapia con un solo farmaco, di solito il Taxotere: http://www.alcase.it/educational/linee-guida-internazionali/. L’Erlotinib è un’alternativa possibile per la seconda linea del NSCLC metastatico o inoperabile, ma non quando è nota l’assenza di recettori EGFR, per i quali il Taxotere rimane la scelta preferibile: http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(13)70310-3/abstract.

In questo scenario, si aggiunge oggi uno studio appena pubblicato sull’autorevole THE LANCET Oncology (http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00006-6/abstract) che prende in considerazione il NSCLC di tipo squamoso per il quale, appunto, non è obbligatorio avere un test pretrattamento della mutazione EGFR, anche perchè, di solito, risulta essere negativo al test. Come dicevamo, in questo sottogruppo di pazienti con NSCLC, il trattamento sistemico può esser fatto anche in assenza di informazioni sullo stato recettoriale e la seconda linea può ragionevolmente essere basata sull’Erlotinib. Gli autori dello studio qui riportato, il LUX-Lung-8, hanno inteso confrontare il classico Erlotinb con l’Afatinib, mai prima usato con questa indicazione.

Come al solito, riporteremo l’abstract originale dello studio, con la traduzione italiana curata da Andrea Feltracco (https://www.facebook.com/andrea.feltrax?fref=ts) e con, in calce, alcuni nostri commenti.

Afatinib versus erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial
Afatinib contro erlotinib come terapia di seconda linea a favore dei pazienti con carcinoma polmonare squamoso avanzato (LUX LUNG 8): studio sperimentale randomizzato controllato

Prof Jean-Charles Soria, MD, Enriqueta Felip, MD, Manuel Cobo, MD, Shun Lu, MD, Prof Konstantinos Syrigos, MD, Ki Hyeong Lee, MD, Erdem Göker, MD, Prof Vassilis Georgoulias, MD, Wei Li, MD, Dolores Isla, MD, Salih Z Guclu, MD, Alessandro Morabito, MD, Young J Min, MD, Andrea Ardizzoni, MD, Prof Shirish M Gadgeel, MD, Bushi Wang, PhD, Vikram K Chand, MD, Prof Glenwood D Goss, MD for the LUX-Lung 8 Investigators

Published Online: 05 July 2015

Background. There is a major unmet need for effective treatments in patients with squamous cell carcinoma of the lung. LUX-Lung 8 compared afatinib (an irreversible ErbB family blocker) with erlotinib (a reversible EGFR tyrosine kinase inhibitor), as second-line treatment for patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung.

BACKGROUND. Esiste un importante disatteso bisogno di un trattamento efficace per pazienti con carcinoma squamoso del polmone. Il LUX-LUNG 8 (il presente studio) ha comparato lʼafatinib (un farmaco che blocca irreversibilmente la famiglia di recettori Erb) con erlotinib (un inibitore reversibile della tirosin chinasi EGFR) come seconda linea di cura per pazienti con carcinoma squamoso avanzato del polmone.

Methods. We did this open-label, phase 3 randomised controlled trial at 183 cancer centres in 23 countries worldwide. We enrolled adults with stage IIIB or IV squamous cell carcinoma of the lung who had progressed after at least four cycles of platinum-based-chemotherapy. Participants were randomly assigned (1:1) to receive afatinib (40 mg per day) or erlotinib (150 mg per day) until disease progression. The randomisation was done centrally with an interactive voice or web-based response system and stratified by ethnic origin (eastern Asian vs non-eastern Asian). Clinicians and patients were not masked to treatment allocation. The primary endpoint was progression-free survival assessed by independent central review (intention-to-treat population). The key secondary endpoint was overall survival. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT01523587.

METODI. Abbiamo realizzato questo studio sperimentale aperto, di fase 3, randomizzato e controllato presso 183 centri per il trattamento del cancro del polmone in 23 paesi di tutto il mondo. Sono stati arruolati adulti con carcinoma polmonare ad istologia squamosa in stadio IIIB o IV stadio che hanno visto una progressione di malattia dopo almeno 4 cicli di chemioterapia contenente platino. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere afatinib (40 mg al dì) o erlotinib (150 mg al dì) fino ad una nuova progressione di malattia. La randomizzazione è stata effettuata centralmente con un sistema basato su voce interattiva o risposte basate sul web e stratificata sulla base dellʼorigine etnica (soggetti dellʼEst Asiatico contro soggetti non appartenenti al Sud Est asiatico). Medici e pazienti non erano ciechi rispetto allʼallocazione. Lʼendpoint primario era la PFS (sopravvivenza libera da progressione), accertata da un centro di valutazione indipendente (i pazienti arruolati allo studio furono tutti considerati valutabili: analisi basata sull’”intention to treat”). Lʼendpoint secondario è stato la sopravvivenza globale.

Findings. 795 eligible patients were randomly assigned (398 to afatinib, 397 to erlotinib). Median follow-up at the time of the primary analysis of progression-free survival was 6·7 months (IQR 3·1–10·2), at which point enrolment was not complete. Progression free-survival at the primary analysis was significantly longer with afatinib than with erlotinib (median 2·4 months [95% CI 1·9–2·9] vs 1·9 months [1·9–2·2]; hazard ratio [HR] 0·82 [95% CI 0·68– 1·00], p=0·0427). At the time of the primary analysis of overall survival (median follow-up 18·4 months [IQR 13·8–22·4]), overall survival was significantly greater in the afatinib group than in the erloinib group (median 7·9 months [95% CI 7·2–8·7] vs 6·8 months [5·9– 7·8]; HR 0·81 [95% CI 0·69–0·95], p=0·0077), as were progression-free survival (median 2·6 months [95% CI 2·0–2·9] vs 1·9 months [1·9–2·1]; HR 0·81 [95% CI 0·69–0·96], p=0·0103) and disease control (201 [51%] of 398 patients vs 157 [40%] of 397; p=0·0020). The proportion of patients with an objective response did not differ significantly between groups (22 [6%] vs 11 [3%]; p=0·0551). Tumour shrinkage occurred in 103 (26%) of 398 patients versus 90 (23%) of 397 patients. Adverse event profiles were similar in each group: 224 (57%) of 392 patients in the afatinib group versus 227 (57%) of 395 in the erlotinib group had grade 3 or higher adverse events. We recorded higher incidences of treatment-related grade 3 diarrhoea with afatinib (39 [10%] vs nine [2%]), of grade 3 stomatitis with afatinib (16 [4%] vs none), and of grade 3 rash or acne with erlotinib (23 [6%] vs 41 [10%]).

RISULTATI. 795 pazienti sono stati assegnati in modo casuale (398 all’ afatinib, 397 all’erlotinib). La mediana di follow up al tempo dellʼanalisi primaria del PFS è stata di 6-7 mesi, momento nel quale lʼarruolamento non era ancora terminato. La PFS era significativamente più lunga per i pazienti in terapia con afatinib rispetto allʼerlotinib [2,4 mesi (intervallo di confidenza da 1,9 a 2,9) contro 1,9 (intervallo di confidenza 1,9-2,2)] [p=0,0427]. Al momento dellʼanalisi primaria della sopravvivenza globale (mediana di follow up 18,4 mesi, la sopravvivenza globale era significativamente più alta nel gruppo trattato con afatinib rispetto al gruppo con erlotinib (mediana 7,9 mesi contro 6,8 mesi) come è stata la PFS (mediana 2,6 mesi contro 1,9 mesi) e il controllo di malattia (201 ovvero il 51% contro 157 ovvero il 40%). La proporzione di pazienti che ha riportato una risposta obiettiva al farmaco non è differita significativamente tra i due gruppi (6% contro 3 %). Una qualche riduzione della massa tumorale è incorsa nel 26 % del gruppo afatinib contro il 23% del gruppo erlotinib. Gravità e frequenza di eventi avversi sono stati simili tra i due gruppi: il 57% dei pazienti arruolati in entrambi i gruppi ha riportato effetti avversi di grado 3 o più. Abbiamo registrato una incidenza di diarrea correlata al trattamento di grado 3 in misura maggiore nel gruppo afatinib rispetto a erlotinib (10% contro 2%); la stomatite di grado 3 è occorsa nel 4% nel gruppo afatinib, contro nessun caso nel gruppo erlotinib; lʼincidenza di”rash” cutaneo di grado 3 o acne è stata maggiore nel gruppo trattato con erlotinib (10% contro 6%).

Interpretation. The significant improvements in progression-free survival and overall survival with afatinib compared with erlotinib, along with a manageable safety profile and the convenience of oral administration suggest that afatinib could be an additional option for the treatment of patients with squamous cell carcinoma of the lung.

INTERPRETAZIONE. I significativi miglioramenti nella PFS e nella sopravvivenza globale dellʼafatinib rispetto allʼerlotinib insieme ad un profilo di sicurezza gestibile e alla facilità di assunzione orale suggeriscono che lʼafatinib possa essere un opzione di cura in più per i pazienti con carcinoma squamoso del polmone.

Funding Boehringer Ingelheim.

FINANZIATO DA: Boehringer Ingelheim.

Commenti:

E’ evidente lo sforzo mondiale (economico e non solo…) compiuto dalla multinazionale produttrice dell’Afatinib, la tedesca Boehringer Ingelheim, per posizionare il farmaco in una nicchia di mercato sicuramente remunerativo (quello dei pazienti con carcinoma squamoso del polmone, che costituiscono circa 1/4 di tutti i cancri al polmone, ma in numero assoluto sono di più di tutti i malati adulti, per esempio, di linfomi e leucemie…). Ma anche di centinaia (letteralmente) di medici ricercatori e di pazienti di tutto il mondo, che hanno accettato di entrare nello studio.
Lo sforzo potrebbe sortire l’effetto voluto: quello di creare spazio per l’Afatinib, in alternativa all’Erlotinib che -escluso il Taxotere- ha avuto fin qui un monopolio assoluto. In effetti, si tratta di uno studio dal disegno ineccepibile (farei solo un “caveat” per la mancanza del doppio cieco, che sarebbe stato possibile e facilmente realizzabile…), con una centralizzazione delle analisi e delle valutazioni (il che dà garanzia di qualità ed imparzialità di giudizio), che risulta essere sufficientemente numeroso e con risultati chiari e significativi. Certo, l’Erlotinib è già approvato per l’uso in seconda linea, ma questo nuovo studio, il LUX-Lung-8, potrebbe essere il trampolino di lancio per l’approvazione dell’Afatinib da parte dell’americana FDA e dall’europea EMA…
Dal punto di vista dello scopo dichiarato del LUX-lung-8, ovvero rispondere ai “disattesi bisogni di trattamenti efficaci per i pazienti con carcinoma squamoso del polmone avanzato”, siamo invece ancora molto lontani dal risultato. Le mediane di sopravvivenza libera da malattia o globale rimangono – in entrambi i trattamenti- ancora davvero insoddisfacenti: pochi o pochissimi mesi, a costo di una tossicità importante (grado 3 o maggiore della scala WHO) subita da oltre il 50% dei pazienti in entrambi i gruppi. Sarebbe stato bello avere un terzo braccio (o gruppo di trattamento) in questo studio: quello con Taxotere che, azzardiamo noi, certamente non sarebbe stato peggiore rispetto agli altri due, il che avrebbe dimostrato ancora una volta che -esclusi i benefici terapeutici per chi può avvantaggiarsi di una terapia mirata e personalizzata- anche nel NSCLC, come nel microcitoma (SCLC) c’è molta strada da fare…
Gianfranco Buccheri