E’ recentemente stato pubblicato sull’autorevole LANCET Oncology un’ampio studio internazionale di fase II, intitolato

“Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study”

di:  Prof Benjamin J Solomon, MBBS, Prof Benjamin Besse, MD, Todd M Bauer, MD, Enriqueta Felip, MD, Ross A Soo, MD, Prof D Ross Camidge, MD, et al.

Qui sotto l’immagine della pagina di LANCET Oncology contenente l’abstract del lavoro, cliccando sulla quale si più visualizzarlo più comodamente on-line.  Seguirà la nostra traduzione in Italiano dell’abstract e qualche mio personale breve commento.

Lorlatinib in pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) ALK-positivo: risultati di uno studio internazionale di fase II

INTRODUZIONE

Lorlatinib è un potente inibitore di terza generazione delle tirosinchinasi ALK e ROS1, con penetrazione cerebrale e un’ampia azione contro le diverse mutazioni ALK. In uno studio di fase I è stata osservata una chiara attività terapeutica del Lorlatinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK positivo, la maggior parte dei quali presentava metastasi al SNC e progressione dopo una prima terapia anti-ALK.  In questo studio, abbiamo voluto analizzare l’attività antitumorale, complessiva e intracranica, di Lorlatinib in pazienti con NSCLC avanzato e positivo per ALK.

METODI

In questo studio di fase II erano ammissibili pazienti con NSCLC avanzato,  istologicamente o citologicamente confermato, positivo per ALK o ROS1, con o senza metastasi al SNC, e con uno stato di validità (ECOG performance status) di 0, 1 o 2 e un’adeguata funzionalità renale ed epatica.  I pazienti sono stati arruolati in sei diverse coorti di espansione (EXP1-6) sulla base dello stato di ALK e ROS1 e della precedente terapia.  Sono stati quindi somministrati Lorlatinib 100 mg per via orale, una volta al giorno, in modo continuo in cicli di 21 giorni. L’obiettivo primario dello studio era la valutazione della risposta globale e intracranica del tumore, effettuata da parte di una revisione centrale indipendente, e valutata in sottogruppi aggregati di pazienti positivi per ALK. Le analisi di attività terapeutica e di sicurezza del farmaco sono state basate su tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di lorlatinib, come valutato da una revisione centrale indipendente. I pazienti con metastasi rilevabili al CNS al basale, mediante revisione centrale indipendente, sono stati inclusi nelle analisi dell’attività intracranica. In questo rapporto, presentiamo i dati di attività di Lorlatinib per i pazienti positivi per ALK (solo EXP1-5) e i dati di sicurezza per tutti i pazienti trattati (EXP1-6). Questo studio è in corso ed è registrato nel database ClinicalTrials.gov, numero NCT01970865.

RISULTATI

Tra il 15 settembre 2015 e il 3 ottobre 2016, sono stati arruolati 276 pazienti: 30 che erano positivi all’ALK e non erano stati trattati in precedenza (EXP1); 59 erano positivi all’ALK e avevano ricevuto in precedenza Crizotinib, senza (n = 27; EXP2) o con (n = 32; EXP3A) chemioterapia; 28 che erano positivi all’ALK e avevano ricevuto un precedente inibitore della tirosin-chinasi ALK che non fosse il Crizotinib, con o senza chemioterapia (EXP3B); 112 che erano positivi all’ALK e avevano avuto due (n = 66; EXP4) o tre (n = 46; EXP5) inibitori della tirosina chinasi ALK in precedenza, con o senza chemioterapia; e 47 che erano ROS1 positivi con qualsiasi trattamento precedente (EXP6). Un paziente in EXP4 è morto prima di ricevere Lorlatinib ed è stato escluso dall’analisi di sicurezza. Nei pazienti non pretrattati (EXP1), è stata ottenuta una risposta obiettiva in 27 su 30 pazienti (90%, 95% CI 73-99). Tre pazienti in EXP1 avevano lesioni del SNC basali misurabili per revisione centrale indipendente e risposte obiettive intracraniche sono state osservate in due (67%, IC 95% 9-99). Nei pazienti positivi alla ALK, che avevano avuto almeno un precedente trattamento con un inibitore della tirosinchinasi ALK (EXP2-5), sono state ottenute risposte obiettive in 93 su 198 pazienti (47%; CI: 40-54) e si è osservata una risposta intracranica obiettiva in pazienti con lesioni misurabili al CNS in condizioni basali in 51 su 81 casi (63%; CI: 51-73). Una risposta obiettiva è stata raggiunta in 41 (69%, CI: 56-81) dei 59 pazienti che avevano ricevuto in precedenza solo Crizotinib (EXP2-3A), in nove (32%; CI: 16-52) dei 28 pazienti con un precedente trattamento basato su un inibitore della tirosina chinasi ALK diverso dal Crizotinib (EXP3B) e in 43 (39; CI: 30-48) dei 111 pazienti che avevano ricevuto in precedenza due o più inibitori della tirosin-chinasi ALK precedenti (EXP4 -5).  Una risposta endocranica obiettiva è stata raggiunta in 20 (87%, CI: 66-97) di 23 pazienti con lesioni del SNC basali misurabili in EXP2-3A, in cinque (56%; CI 21-86) di nove pazienti in EXP3B e in 26 (53%; CI: 38-67) di 49 pazienti in EXP4-5. Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento in tutti i pazienti erano ipercolesterolemia (224 su 275 pazienti [81%], di cui 43 [16%] erano di grado 3-4) e ipertrigliceridemia (166 [60%], di cui 43 [16%] di grado 3-4). Gravi eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati in 19 (7%) su 275 pazienti e sette pazienti (3%) hanno dovuto sospendere definitivamente il Lorlatinib, a causa di eventi avversi correlati al trattamento. Non sono stati segnalati decessi correlati al trattamento.

CONCLUSIONI

Coerentemente con la sua ampia copertura mutazionale ALK e la sua riconosciuta penetrazione nel SNC, il Lorlatinib ha dimostrato in questo studio di possedere una efficacia terapeutica, sia generale che intracranica, sia in pazienti vergini da trattamento per NSCLC ALK positivo, sia in quelli che erano andati in progressione dopo  Crizotinib, dopo inibitori di seconda generazione della tirosina chinasi ALK, o dopo fino a tre inibitori della tirosina chinasi ALK.  Pertanto, Lorlatinib potrebbe rappresentare un’opzione di trattamento efficace per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK positivo, sia in terapia di prima linea che successiva.

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Uno studio, questo, moderatamente ampio, condotto a livello planetario, con un rigoroso metodo scientifico.  Si trattava di valutare l’efficacia del farmaco in sé (non in confronto con altri farmaci analoghi), e per questo era uno studio di fase II.  Al di là del disegno di studio, molto complesso, con una stratificazione a sei e più livelli (il che ha reso, per ciascuno strato, il numero delle osservazioni a volte troppo esiguo perché si possa tranquillamente generalizzare i risultati intra-strato), è chiaro che l’efficacia terapeutica del Lorlatinib esiste, è abbastanza intensa e, soprattutto, rimane presente anche in pazienti in precedenza iper-trattati.

Per questa ragione la FDA ha già approvato per l’uso non sperimentale il farmaco, e presto, speriamo, sarà approvato anche in Italia.

Ma, qual’è il Key Message (il messaggio chiave da portare a casa) dopo questa lettura?… Semplice.  Avete un NSCLC con riarrangiamento ALK che non risponde più a uno, o più farmaci anti-ALK, e non avete ancora provato il Lorlatinib?… Discutete, allora, col vostro oncologo l’opportunità di passare a questo nuovo farmaco: sulla carta, vi sono molte buone probabilità di tornare a controllare il vostro recalcitrante tumore!

E’ possibile che questo key message valga anche per la mutazione ROS1, ma ciò non è nei dati contenuti in questo studio.

Boves, 14-11-18

Gianfranco Buccheri

PS. Lo stesso studio è descritto in quest’articolo di Pharma-Star, la cui lettura potrebbe aiutare a comprendere meglio l’abstract originale, qui semplicemente tradotto nella nostra lingua