Sin dai primi studi sul microcitoma risalenti alla fine degli anni ’80, si è raggiunto un sostanziale accordo in ambito medico-scientifico, secondo il quale il trattamento standard del microcitoma è:

1. chemioterapia + radioterapia, nella malattia limitata, e

2. chemioterapia da sola nella malattia estesa.

Addirittura lo stesso uso della particolarissima classificazione di stadio per il microcitoma (malattia limitata -quella confinata al torace- e malattia estesa -quella già diffusasi oltre il torace-), invece che la normale classificazione TNM usata per qualunque tumore, è giustificato dal possibile uso o non uso della radioterapia: la malattia limitata può, per la sua stessa definizione, essere compresa in un’unica porta di irradiazione toracica…

Questa classificazione e questo approccio terapeutico hanno resistito per decadi, ed ancora oggi sono utilizzati nella maggior parte dei centri oncologici.

Del tutto recentemente, tuttavia, è stato pubblicato su una rivista scientifica inglese (The Lancet, Volume 385, No. 9962, p36–42, 3 January 2015) il report di uno studio clinico randomizzato e controllato che potrebbe cambiare una prassi consolidata da molti anni.

Come al solito, pubblichiamo qui di seguito l’abstract in inglese ed in italiano (per questa traduzione siamo indebitati con la nostra amica e collaboratrice Elettra, cui faremo seguire alcuni commenti.

Use of thoracic radiotherapy for extensive stage small-cell lung cancer: a phase 3 randomised controlled trial
Utilizzo della radioterapia toracica nel microcitoma polmonare in malattia estesa: studio randomizzato in fase III
Ben J Slotman, MD, Harm van Tinteren, PhD, John O Praag, MD, Joost L Knegjens, MD, Sherif Y El Sharouni, MD, Matthew Hatton, FRCR, Astrid Keijser, Msc, Corinne Faivre-Finn, PhD,†Suresh Senan, FRCR

Pubblicazione online : 14 Settembre 2014

Background
Most patients with extensive stage small-cell lung cancer (ES-SCLC) who undergo chemotherapy, and prophylactic cranial irradiation, have persistent intrathoracic disease. We assessed thoracic radiotherapy for treatment of this patient group.
Premessa
In molti pazienti affetti da SCLC in malattia estesa, sottoposti a trattamento chemioterapico ed irradiazione cerebrale peventiva, la malattia intratoracica non viene a sufficienza controllata. Per questo gruppo di pazienti abbiamo valutato (come ulteriore trattamento) la radioterapia toracica.

Methods
We did this phase 3 randomised controlled trial at 42 hospitals: 16 in Netherlands, 22 in the UK, three in Norway, and one in Belgium. We enrolled patients with WHO performance score 0–2 and confirmed ES-SCLC who responded to chemotherapy. They were randomly assigned (1:1) to receive either thoracic radiotherapy (30 Gy in ten fractions) or no thoracic radiotherapy. All underwent prophylactic cranial irradiation. The primary endpoint was overall survival at 1 year in the intention-to-treat population. Secondary endpoints included progression-free survival. This study is registered with the Nederlands Trial Register, number NTR1527.
Metodi
Una sperimentazione clinica randomizzata di fase III è stata attuata in 42 ospedali europei: 16 in Olanda, 22 nel Regno Unito, 3 in Norvegia ed uno in Belgio.
Sono stati arruolati pazienti con performance status (WHO) 0 – 2, che avevano risposto al trattamento chemioterapico per il microcitoma in malattia estesa. Seguendo un metodo casuale (random 1:1) sono stati o meno sottoposti a radioterapia toracica (30 Gy in dieci frazioni). Tutti sono stati sottoposti ad irradiazione cranica preventiva.
Il primo obiettivo dello studio era la valutazione della sopravvivenza globale ad un anno dei pazienti arruolati, sulla base dell’intenzione di trattamento (intent-to-treat). Il secondo obiettivo era la valutazione della sopravvivenza libera da progressione della malattia.
Questo studio è incluso nel registro delle sperimentazioni cliniche dell’Olanda con il numero NTR1527.

Findings
We randomly assigned 498 patients between Feb 18, 2009, and Dec 21, 2012. Three withdrew informed consent, leaving 247 patients in the thoracic radiotherapy group and 248 in the control group. Mean interval between diagnosis and randomisation was 17 weeks. Median follow-up was 24 months. Overall survival at 1 year was not significantly different between groups: 33% (95% CI 27–39) for the thoracic radiotherapy group versus 28% (95% CI 22–34) for the control group (hazard ratio [HR] 0·84, 95% CI 0·69–1·01; p=0·066). However, in a secondary analysis, 2-year overall survival was 13% (95% CI 9–19) versus 3% (95% CI 2–8; p=0·004). Progression was less likely in the thoracic radiotherapy group than in the control group (HR 0·73, 95% CI 0·61–0·87; p=0·001). At 6 months, progression-free survival was 24% (95% CI 19–30) versus 7% (95% CI 4–11; p=0·001). We recorded no severe toxic effects. The most common grade 3 or higher toxic effects were fatigue (11 vs 9) and dyspnoea (three vs four).
Risultati
In un periodo compreso tra il 18 Febbraio 2009 ed il 21 Dicembre 2012, sono stati randomizzati 498 pazienti. Tre di questi hanno rifiutato il consenso informato, riducendo il numero a 247 pazienti nel gruppo sottoposto a radioterapia toracica, e 248 pazienti nel gruppo di controllo. L’intervallo medio tra la diagnosi e la randomizzazione è stato di 17 settimane, mentre il follow-up è stato di 24 mesi. La sopravvivenza globale ad un anno non è stata significativamente diversa tra i due gruppi: 33% (95% CI 27-39) per il gruppo sottoposto a radioterapia toracica contro 28% (95% CI 22-34) del gruppo di controllo. Tuttavia, in una seconda analisi, la sopravvivenza globale a due anni era del 13% (95% CI 9-19) contro il 3% del gruppo di controllo (95% CI 2–8; p=0·004). La progressione della malattia è stata meno probabile nel gruppo sottoposto a radioterapia toracica (HR 0·73, 95% CI 0·61–0·87; p=0·001). La sopravvivenza libera da progressione a sei mesi è stata del 24% (95% CI 19–30) contro il 7% del gruppo di controllo ( 95% CI 4–11; p=0·001). Non si sono riscontrati gravi effetti tossici. I più comuni effetti collaterali di grado 3 sono stati affaticabilità (11 vs 9) e dispnea (3 vs 4).

Interpretation
Thoracic radiotherapy in addition to prophylactic cranial irradiation should be considered for all patients with ES-SCLC who respond to chemotherapy.
Conclusioni
La radioterapia toracica, in aggiunta all’irradiazione cranica preventiva, dovrebbe essere presa in considerazione per tutti i pazienti affetti da SCLC in malattia estesa che rispondono al trattamento chemioterapico.

Funding
Dutch Cancer Society (CKTO), Dutch Lung Cancer Research Group, Cancer Research UK, Manchester Academic Health Science Centre Trials Coordination Unit, and the UK National Cancer Research Network.
Finanziamenti
Dutch Cancer Society (CKTO), Dutch Lung Cancer Research Group, Cancer Research UK, Manchester Academic Health Science Centre Trials Coordination Unit, UK National Cancer Research Network.

Questo che abbiamo presentato è un studio di un certo peso scientifico per svariate considerazioni. Fra le più importanti, vi sono queste tre:

1. esplora una questione clinica, data per “tradizione” scontata e che invece era assolutamente corretto verificare, e cioè: l’opportunità in caso di microcitoma in malattia estesa di completare il lavoro della chemio, che molto spesso non è completo, con la radioterapia;
2. utilizza un campione di studio abbastanza numeroso (potere statistico forte, come si dice);
   ha un corretto disegno di studio e una corretta metodologia di analisi dei risultati.
3. D’altra parte non potrebbe essere che così, essendo uno studio che ha coinvolto numerosissime istituzioni universitarie del Nord Europa, e non sarebbe stato pubblicato su The Lancet che è la prima (o seconda dopo il New Engl. Medicine, di Boston, MA, USA) se non fosse stato uno studio scientificamente corretto.

Vorrei segnalare soltanto le 17 settimane fra la diagnosi e la randomizzazione, che sono un’enormità, e che mettono in dubbio non tanto i risultati dello studio, quanto la stessa efficenza diagnostico-terapeutica dei centri di studio cooperanti… e il fatto, questo sì che potrebbe mettere i risultati dello studio un pò in discussione, che i benefici di sopravvivenza ottenuti con l’aggiunta della radioterapia intratoracica sono risultati statisticamente significativi soltanto a una seconda analisi a due anni, non programmata nel disegno di studio iniziale. E la statistica insegna che moltiplicando le analisi non previste inizialmente aumenta la probabilità di ottenere risultati falsamente significativi…

Rimane poi una questione insoluta, la malattia estesa è tale perchè ci sono metastasi a distanza. Sarebbe opportuno estendere la radioterapia anche a queste metastasi, qualora tecnicamente irradiabili e di numero contenuto?…

In ogni caso, quello che qui vi abbian presentato rimane un bel pezzo di evidenza scientifica che può -già oggi- consentire di valutare -caso per caso- l’opportunità di aggiungere la radioterapia toracica al microcitoma esteso che ha ben risposto bene alla chemio e presenta ancora un residuo tumorale intratoracico.

Gianfranco Buccheri