La immunoterapia del cancro (e del cancro al polmone, in particolare) è un approccio terapeutico che, almeno inizialmente, ha suscitato più speranze che risultati concreti. Alla fine del secolo scorso appartengono i primi vani tentativi di potenziare le difese immunitarie in maniera aspecifica utilizzando -senza alcun successo- un vaccino antiturbecolare… Successivamente, i vaccini divengono più sofisticati, mimando specifiche componenti della cellula tumorale, e di questi anche noi abbiamo parlato con qualche aspettativa (si vedano, ad esempio, gli articoli:
– al via due test mondiale per due nuovi vaccini
– un vaccino tutto francese
– Lucanix
– vaccini miracolosi
 Ma, ancora una volta, le speranze si rivelarono mal riposte. Alla prova dei fatti, nessuno di quei vaccini si dimostrò realmente efficace.

Ora è la volta di un’altra classe di interessanti immunoterapie sperimentali, gli inibitori PD–1 (proteina della morte programmata -1). Essenzialmente, questi farmaci (si tratta di anticorpi monoclonali umanizzati) impediscono alla proteina PD–1 di attivarsi, legandosi con altre proteine, le L1 e L2. Si ritiene che l’attivazione di questa proteina sia il motivo principale per cui le cellule tumorali non sono rilevate dal sistema immunitario. Bloccandone l’attivazione con l’anticorpo monoclonale (ovvero con il farmaco anti PD-1), la nostra risposta autoimmune in grado di combattere alcuni tumori umani, fra cui anche il cancro ai polmoni, viene migliorata. Una trattazione completa (ma soltanto in inglese) del sistema PD1 e dei suoi liganti, le proteine L1 e L2, è disponibile su Wikipedia.

Sono due al momento gli anti PD1 di maggiore interesse per la terapia del cancro al polmone: il Nivolumab e il Pembrolizumab. Entrambi questi farmaci hanno già dato risultati clinici molto significativi e clinicamente rilevanti. Del Nivolumab abbiam già parlato. Del Pembrolizumab (Keytruda ® della Merck) ne parliamo ora, sfruttando questo importante lavoro appena pubblicato sul New Engl J Med, liberamente consultabile in esteso CLICCANDO QUI.

Come al solito, riporteremo per intero l’abstract con la traduzione in italiano, cui ha notevolmente contribuito il nostro amico e collaboratore Andrea Feltracco, che qui ringraziamo. Aggiungeremo, poi, in calce i nostri commenti.

New England Journal of Medicine, 2015 Apr 19. DOI: 10.1056/NEJMoa1501824

Pembrolizumab for the Treatment of Non–Small-Cell Lung Cancer

Pembrolizumab per il trattamento del tumore polmonare non a piccole cellule

AUTHORS/AUTORI

Edward B. Garon, M.D., Naiyer A. Rizvi, M.D., Rina Hui, M.B., B.S., Natasha Leighl, M.D., Ani S. Balmanoukian, M.D., Joseph Paul Eder, M.D., Amita Patnaik, M.D., Charu Aggarwal, M.D., Matthew Gubens, M.D., Leora Horn, M.D., Enric Carcereny, M.D., Myung- Ju Ahn, M.D., Enriqueta Felip, M.D., Jong-Seok Lee, M.D., Matthew D. Hellmann, M.D., Omid Hamid, M.D., Jonathan W. Goldman, M.D., Jean-Charles Soria, M.D., Marisa Dolled- Filhart, Ph.D., Ruth Z. Rutledge, M.B.A., Jin Zhang, Ph.D., Jared K. Lunceford, Ph.D., Reshma Rangwala, M.D., Gregory M. Lubiniecki, M.D., Charlotte Roach, B.S., Kenneth Emancipator, M.D., and Leena Gandhi, M.D. for the KEYNOTE-001 Investigators

ABSTRACT RIASSUNTO

BACKGROUND INTRODUZIONE

We assessed the efficacy and safety of programmed cell death 1 (PD-1) inhibition with pembrolizumab in patients with advanced non–small-cell lung cancer enrolled in a phase 1 study. We also sought to define and validate an expression level of the PD-1 ligand 1 (PD- L1) that is associated with the likelihood of clinical benefit.
Abbiamo accertato l’efficacia e il profilo di sicurezza dell’inibizione della proteina della morte cellulare programmata 1 (PD-1), attraverso il pembrolizumab in pazienti affetti da tumore polmonare non a piccole cellule arruolati in uno studio di fase I. Abbiamo inoltre cercato di definire e validare un livello di espressione del ligando PD-1 (PD-L1) che sia associato con una buona probabilità di beneficio clinico.

METHODS METODI

We assigned 495 patients receiving pembrolizumab (at a dose of either 2 mg or 10 mg per kilogram of body weight every 3 weeks or 10 mg per kilogram every 2 weeks) to either a training group (182 patients) or a validation group (313 patients). We assessed PD-L1 expression in tumor samples using immunohistochemical analysis, with results reported as the percentage of neoplastic cells with staining for membranous PD-L1 (proportion score). Response was assessed every 9 weeks by central review.
Abbiamo assegnato 495 pazienti in trattamento con pembrolizumab (alla dose di 2 mg o 10 mg per kg di peso corporeo ogni 3 settimane o 10 mg per kg di peso corporeo ogni 2 settimane) al gruppo di prova (182 pazienti) o al gruppo di validazione (313 pazienti). Abbiamo accertato l’espressione del PD-L1 in campioni di cellule tumorali utilizzando l’analisi immunoistochimica con risultati definiti in rapporto alla percentuale di cellule neoplastiche positive al PD-L1 di membrana (punteggio percentuale). La risposta è stata verificata ogni 9 settimane da una revisione centralizzata di esperti.

RESULTS RISULTATI

Common side effects that were attributed to pembrolizumab were fatigue, pruritus, and decreased appetite, with no clear difference according to dose or schedule. Among all the patients, the objective response rate was 19.4%, and the median duration of response was 12.5 months. The median duration of progression-free survival was 3.7 months, and the median duration of overall survival was 12.0 months. PD-L1 expression in at least 50% of tumor cells was selected as the cutoff from the training group. Among patients with a proportion score of at least 50% in the validation group, the response rate was 45.2%. Among all the patients with a proportion score of at least 50%, median progression-free survival was 6.3 months; median overall survival was not reached.
I più comuni effetti indesiderati attribuibili al pembrolizumab sono stati l’astenia, il prurito, l’anoressia senza una chiara differenza da attribuire al dosaggio o allo schema di trattamento. Nell’intero gruppo di pazienti, la percentuale di risposta obiettiva è stata del 19,4% e la mediana della durata della risposta terapeutica è stata di 12,5 mesi. La mediana della durata della sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) è stata di 3,7 mesi e la mediana della sopravvivenza globale è stata di 12 mesi. Nel gruppo di prova, l’espressione del PD-L1 in almeno il 50% delle cellule tumorali è stata individuata come cut-off. Nei pazienti del gruppo di validazione con almeno il 50% di punteggio percentuale, il tasso di risposta è stato del 45,2%. Nei pazienti di entrambi i gruppi con almeno il 50% di punteggio di espressione del PD-L1, la mediana della sopravvivenza libera da progressione è stata di 6,3 mesi; la mediana della sopravvivenza totale non è stata ottenuta.

CONCLUSIONS CONCLUSIONI

Pembrolizumab had an acceptable side-effect profile and showed antitumor activity in patients with advanced non–small-cell lung cancer. PD-L1 expression in at least 50% of tumor cells correlated with improved efficacy of pembrolizumab. (Funded by Merck; KEYNOTE-001 ClinicalTrials.gov number, NCT01295827.)
Pembroluzimab ha un accettabile profilo di sicurezza ed ha dimostrato un’attività antitumorale nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule. L’espressione del PD-L1 in almeno il 50% delle cellule tumorali è correleata con una migliore efficacia del pembrolizumab. (Studio finanziato da Merck; Keynote-001 clinicaltrials.gov numero, NCT01295827).

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Uno studio di fase I (Keynote-001), tuttavia ancora del tutto iniziale nel lungo percorso della normale valutazione clinica, dimostra risultati di tollerabilità ed efficacia relativamente buoni in assoluto. E, per questo, viene premiato con la pubblicazione sulla rivista di medicina più prestigiosa al mondo… ed il farmaco (Keytruda ®) riceve la “Break-through designation”, una sorta di prestigioso riconoscimento, dalla FDA americana.
Come mai?… Vediamo di capire perchè:
1. Quasi 20% di risposta obiettiva su 500 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico (non necessariamente pre-trattati). Questa percentuale si avvicina, ma rimane lievemente inferiore, a quelle normalmente ottenute con la chemioterapia di prima linea.
2. Durata della risposta in tutti i pazienti rispondenti: 1 anno. Qui il risultato è indubbiamente superiore a quello che si ottiene con la chemioterapia di prima linea.
3. Percentuale di risposta in pazienti con alta espressione PD-L1: oltre il 45%. In questo sottogruppo a maggiore capacità di risposta, le percentuali sono tra le migliori possibili per i trattamenti di 1° linea. Anche la sopravvivenza globale sarà necessariamente molto alta, quando la mediana sarà calcolabile (con un follow-up standard, infatti, non è stata ancora raggiunta…).
In conclusione, non vi sono dubbi sull’attività antitumorale del Pembrolizumab nel NSCLC avanzato o metastatico e sul fatto che tale attività sia… diciamo… particolarmente robusta (e pertanto la breakthrough designation dell’FDA). Saranno necessari nuovi studi clinici per stabilire il valore di questo farmaco in confronto o in associazione ad altri tipi di trattamento (chemioterapia, in particolare), eventuali sottogruppi istologici a maggiore sensibilità (incluso lo SCLC o microcitoma), e per confermare il cut-off di espressione del PD-L1 individuato (50%)…. Ma ciò che possiamo dire fin d’ora è:
E’ nata una nuova stella nel firmamento dei farmaci attivi sul cancro del polmone!

Gianfranco Buccheri